文章核心观点 - 一项发表于《自然·衰老》的研究首次揭示，黑米中富含的α-亚麻酸和11,14-二十碳二烯酸通过别构激活特定细胞中的GPR120受体，能够抑制阿尔茨海默病小鼠模型的淀粉样蛋白病理、改善认知功能并延长寿命，为开发精准靶向治疗药物提供了新见解 [2][3][10] 研究背景与现状 - 阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，以β-淀粉样蛋白斑块和磷酸化tau蛋白缠结为病理特征，目前临床上可用的疾病修正疗法寥寥无几 [1] - 慢性神经炎症被认为是阿尔茨海默病的主要组成部分，调控神经炎症通路被视为有前景的治疗策略 [1] - 饮食作为一种易于实施的干预手段受到关注，例如富含不饱和脂肪酸的黑米饮食、鱼类和植物中的ω-3脂肪酸及类胡萝卜素，被认为与改善大脑功能和延缓认知下降有关，但其具体治疗机制尚不明确 [2] 关键研究发现 - 在APP/PS1和5×FAD两种阿尔茨海默病小鼠模型中，黑米饮食能显著有效防止其学习和记忆能力下降 [5] - 研究确定黑米中富含的α-亚麻酸和11,14-二十碳二烯酸是改善认知功能的关键介质，它们能将认知表现恢复至野生型小鼠水平 [7] - 这两种脂肪酸通过别构激活斑块相关巨噬细胞和活化小胶质细胞中的G蛋白偶联受体120，从而减轻淀粉样蛋白病理、恢复认知能力并延长寿命 [7] - 分子动力学模拟和药理学研究解析了其作用机制：11,14-二十碳二烯酸与GPR120的别构位点结合，增强了α-亚麻酸的结合亲和力，进而促进GPR120与下游抑制性G蛋白α亚基-1的相互作用 [8] - α-亚麻酸与11,14-二十碳二烯酸联合使用协同激活了非经典的Gαi1-AKT和AKT-mTORC1信号通路 [8] - 在斑块相关巨噬细胞和活化小胶质细胞中条件性敲除GPR120、Gαi1或mTORC1支架蛋白Raptor，会完全消除这两种脂肪酸的治疗效果，证明了GPR120-Gαi1-mTORC1通路的激活和功能具有细胞类型特异性 [8] - 激活该细胞类型特异性的GPR120能促进Aβ聚集体的吞噬和清除，减轻Aβ斑块负荷 [8] 研究意义与前景 - 该研究揭示了GPR120在大脑中具有细胞类型特异性功能，并提供了其丰富的别构激活机制，为阿尔茨海默病的精准靶向治疗药物开发提供了新见解 [3][10] - 尽管通过日常饮食摄入可能难以达到治疗所需浓度，但该研究为后续开发标准化的治疗剂奠定了基础 [11]