研究背景与科学问题 - 大量流行病学证据表明，外部风险因素（如肥胖、糖尿病、创伤、慢性感染、炎症或免疫激活）对散发性神经退行性疾病的发生发挥关键作用，但其传递至疾病特征性病理的确切分子机制尚不清楚[1] - 长期接触嗜神经病毒与某些神经退行性疾病的发生有关，例如流感病毒与帕金森病，疱疹病毒与阿尔茨海默病等，推测病毒可能通过与宿主细胞因子的相互作用或免疫激活间接影响疾病[1] 核心研究发现 - 德国杜塞尔多夫大学的研究团队于2025年12月18日在《Cell Reports Medicine》发表研究，表明氧化型巨噬细胞移动抑制因子（oxMIF）是阿尔茨海默病的可成药靶点，其可将外部风险因素传递至tau蛋白病理变化[2][3] - 在病毒与宿主细胞的协同进化中，病毒会重新利用特定宿主蛋白，扰乱细胞蛋白质稳态，从而增加引发蛋白质错误折叠疾病的风险[5] - 研究团队发现了一种靶向宿主蛋白的抗病毒小分子药物PAV-174，其对人类大脑类器官和神经元细胞系中的嗜神经性单纯疱疹病毒1型（HSV-1）具有高度活性，该化合物可调控巨噬细胞移动抑制因子（MIF）的别构位点[6] - PAV-174在体外和体内均能有效降低HSV-1介导的和非介导的tau蛋白磷酸化或聚集，该化合物及构象敏感抗体能特异性与阿尔茨海默病患者大脑组织中富集的oxMIF相互作用[6] - oxMIF参与了宿主与病毒的相互作用界面，将HSV-1感染以及其他外部应激源与蛋白质错误折叠疾病（包括阿尔茨海默病）特征性的tau细胞病理学联系起来[6] 研究核心发现总结 - HSV-1的复制涉及oxMIF，并且可通过PAV-174抑制oxMIF来加以阻断[8] - 通过特异性抗体检测发现，oxMIF在散发性阿尔茨海默病患者大脑中含量丰富[8] - PAV-174/PAV-617在体外和体内均能抑制oxMIF诱导的tau蛋白磷酸化，且与感染无关[8] - oxMIF是外部应激源与细胞内阿尔茨海默病病理之间的分子接口[8]