疾病负担与未满足的临床需求 - 肺癌是全球发病率最高的癌症，每年新增248万例并导致180万人死亡[2] - 非小细胞肺癌占肺癌病例85%以上，是肺癌致死的主要原因[2] - 大部分晚期非小细胞肺癌患者会对现有靶向治疗和免疫疗法产生耐药性，因此发现新机制治疗药物具有重要意义[2] 新药DAA的发现与特性 - 研究团队从53种大戟科植物的内生真菌代谢产物中筛选出一系列抗非小细胞肺癌活性的四氢蒽醌类小分子化合物[5] - 化合物DAA是通过化学修饰获得的活性最强的分子，在非小细胞肺癌肿瘤中展现出显著抗肿瘤功效[3][5] - DAA能使肿瘤对抗PD-1免疫疗法更敏感，且对正常肺成纤维细胞毒性较小[5] 新靶点LIC1的鉴定与作用机制 - 研究通过光亲和标记法确定LIC1是DAA的直接作用靶点[5] - LIC1在非小细胞肺癌肿瘤中过表达，并且与不良预后相关[5] - DAA靶向LIC1后破坏其与应激感应效应器RuvBL1的相互作用，增强由GCN2-eIF2α-ATF4信号轴介导的综合应激反应，最终促进自噬性细胞死亡[5] 研究意义与潜在影响 - 该研究将LIC1定义为非小细胞肺癌的一个新的治疗靶点[3][7] - DAA显示出作为治疗非小细胞肺癌的有前景的自噬诱导剂潜力[3][7]