离子通道功能与调控机制 - 离子通道是细胞膜上调控离子跨膜流动的特殊蛋白质 在维持细胞电生理活动和信号转导中起关键作用[3] - 电压门控钠离子通道（NaV）通过快速介导钠离子内流触发电信号传导 是调控可兴奋细胞（如神经元、心肌、骨骼肌细胞）动作电位的关键[3] - 功能异常会导致持续性钠电流（INaL）增强 引发心律失常、癫痫、肌强直、偏头痛和智力障碍等多种严重疾病[3][7] - 离子通道功能可塑性通过与辅助亚基或调控蛋白结合实现 这些蛋白经过进化微调特定通道特性[4] 现有治疗方法的局限性 - 包括小分子药物在内的现有方法存在局限性且常产生脱靶效应[3] - 传统药物如雷诺嗪能抑制心肌细胞INaL 但会误伤正常钠电流且对部分突变通道无效[8] - 从头设计或合成高度特异性的离子通道调控蛋白一直未能实现[3][4] AI设计调控蛋白的突破 - 研究团队利用蛋白质计算设计平台AfDesign模拟数百万种多肽构型 从头设计出仅由21个氨基酸组成的多肽链ELIXIR[9] - ELIXIR是特异性靶向NaV1.5的微型调控蛋白 可精准修复钠离子通道功能障碍[5] - ELIXIR竞争性结合NaV1.5羧基末端结构域（CTD） 释放被卡住的失活门（IG）促使通道正常关闭[9] - ELIXIR结合强度达亚微摩尔级 仅靶向病理状态下的INaL[9] 实验验证与治疗效果 - ELIXIR使突变通道（ΔKPQ、F1759A等）的INaL降低3-12倍[10] - 在心力衰竭小鼠中ELIXIR稳定心律并成功逆转长QT综合征心脏细胞的异常电信号[10] - 在癫痫模型神经元中ELIXIR恢复动作电位时程 显著降低癫痫神经元的去极化阻滞 抑制过度兴奋[10] - ELIXIR表现出选择性靶向致病性持续性钠电流 在多种疾病模型中缩短心脏动作电位时程[10] 研究意义与应用前景 - 首次通过AI从头设计蛋白质重置心脏和大脑的电信号开关[12] - 证明了从头设计蛋白质在合成离子通道调控蛋白方面的有效性[12] - 为治疗离子通道异常引起的心律失常、癫痫、慢性疼痛等多种疾病奠定基础[12]