自体CAR-T细胞疗法的局限性 - 自体CAR-T细胞疗法受到生产制造流程复杂、存储运输要求高、等待时间漫长以及成本高昂等因素的严重限制[2] 同种异体CAR-T细胞疗法的挑战 - 同种异体CAR-T细胞疗法面临移植物抗宿主病（GvHD）、宿主抗移植物反应（HvG）以及活化诱导的细胞死亡（AICD）等挑战[2][3] - 同种异体CAR-T细胞的持久性有限是由宿主的T细胞和自然杀伤（NK）细胞的宿主抗移植物反应（HvG）以及激活诱导的细胞死亡（AICD）所驱动的[3] SPPL3基因敲除的突破性发现 - 研究团队通过CRISPR全基因组筛选锁定关键糖基化调控基因SPPL3，敲除该基因的T细胞表面会形成致密的糖基化修饰层[4][10] - SPPL3敲除的CAR-T细胞能够通过糖链介导实现免疫逃逸，像给T细胞穿上了"隐身衣"，遮盖TCR、HLA等身份标签[10] - SPPL3敲除的CAR-T细胞在体外抵抗了Fas/FasL触发的活化诱导的细胞死亡（AICD）、抵御了NK细胞的杀伤，削弱了宿主T细胞通过TCR介导的识别与清除[13] - 在小鼠体内，SPPL3敲除的CAR-T细胞完全清除了肿瘤，显著延长了生存期，且不影响抗CD19 CAR分子的功能[13] 临床前和临床试验结果 - 研究团队开启了一项IIT临床试验，使用SPPL3和TCR双敲除的抗CD19同种异体CAR-T细胞治疗了9名复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者[15] - 该试验达到了安全性终点，无剂量限制性毒性，未观察到≥2级GvHD，有3名患者出现了≥3级细胞因子风暴，但均通过托珠单抗/激素控制[15] - 研究团队开启了第二项IIT临床试验，评估了SPPL3敲除但TCR完整保留的抗CD19同种异体CAR-T细胞对3名淋巴瘤或白血病患者的安全性和治疗效果[15] - 未观察到GvHD的临床迹象，CAR-T细胞在患者体内持续存在了6个月以上，其中一名患者1个月即获达完全缓解（CR），且在6个月时仍持久缓解[15] 核心研究发现 - SPPL3缺失会提高原代T细胞的糖基化的水平和形式[16] - SPPL3缺失会降低TCR表达，从而导致同种异体免疫下降[16] - SPPL3缺失不会削弱抗CD19同种异体CAR-T细胞对肿瘤的控制作用[16] - SPPL3缺失、TCR完整的抗CD19同种异体CAR-T疗法在三名癌症患者中是安全的[16] 研究意义和前景 - 该研究提出了一种突破通用型CAR-T细胞疗法免疫屏障的全新策略，敲除了SPPL3基因的CAR-T细胞不仅保留了CAR介导的抗肿瘤能力，还显著增强了免疫耐受性以及在体内的持久性[18] - 这种方法有望让"通用型"CAR-T细胞疗法真正迈向"现货时代"[5]