CRISPR基因编辑技术发展 - CRISPR基因编辑是21世纪最具突破性的生命科学成果 被誉为"上帝的剪刀" 2012年诞生后8年内即获诺贝尔奖 2023年底首款CRISPR疗法获FDA批准用于治疗镰状细胞病和β-地中海贫血 [2] - 现有CRISPR工具存在脱靶效应和免疫不良反应问题 限制其广泛应用 [3] - CRISPR-Cas9源自细菌免疫系统 虽经改造但仍保留"野性"特征 存在脱靶切割 免疫原性 递送困难等临床应用的重大缺陷 [10] AI驱动的基因编辑突破 - Profluent公司利用生成式AI设计出全新基因编辑工具OpenCRISPR-1 首次实现人类基因组精准编辑 该成果发表于Nature期刊 [4] - OpenCRISPR-1相比SpCas9靶向效率相当但脱靶编辑减少95% 且可能具有更低免疫原性 氨基酸序列与天然Cas9存在182-403处差异 [18] - 该工具完全开源 可免费用于科研和商业 有望显著降低基因治疗成本 加速数千种遗传病治疗开发 [4] AI蛋白质设计方法论 - 研究团队构建CRISPR-Cas Atlas数据库 包含120万个CRISPR操纵子 数据量达26.2万亿碱基 Cas9序列数量是UniProt的4倍 [12] - 采用分层训练策略 先预训练蛋白质语言模型ProGen2 再用CRISPR数据微调 生成多样性达天然Cas蛋白5倍的候选序列 [13] - 通过"预训练-微调-生成-筛选"框架 从35万条AI生成序列中选出209条实验验证 OpenCRISPR-1表现最优 [15] 技术应用扩展 - OpenCRISPR-1成功转化为碱基编辑器 在人类细胞中实现35%-60%的A-to-G编辑效率 与SpCas9编辑器相当且无插入缺失突变 [20] - AI还设计出新型脱氨酶PF-DEAM-1/2 与天然脱氨酶同源性55%-80% 构建的碱基编辑器效率媲美现有系统 [22] - 该技术标志着基因编辑进入AI设计新时代 治疗性蛋白质将来自计算优化而非自然进化 [25]