文章核心观点 Denali Therapeutics公司宣布其用于治疗亨特综合征（MPS II）的下一代酶替代疗法tividenofusp alfa（DNL310）的1/2期临床试验结果在《新英格兰医学杂志》发表，关键数据显示该疗法能有效降低中枢神经系统和外周生物标志物，并改善临床终点，该疗法的生物制品许可申请正在接受美国FDA的优先审评，PDUFA目标日期为2026年4月5日，有望成为首个能穿越血脑屏障、治疗全身（包括大脑）症状的FDA批准疗法 [1][3][4][5] 关于Tividenofusp Alfa（DNL310）及其临床数据 - tividenofusp alfa是一种研究中的下一代酶替代疗法，由IDS酶与公司的TransportVehicle™平台融合而成，旨在穿越血脑屏障，治疗亨特综合征的神经和行为症状以及身体症状 [3][7] - 该疗法已获得FDA授予的罕见儿科疾病认定、突破性疗法认定、快速通道认定和孤儿药认定，以及欧洲药品管理局授予的优先药物认定 [3][7] - 1/2期研究的主要目的是安全性和耐受性，共评估了47名参与者（年龄0.3-13岁，中位数5岁），包括未接受过ERT治疗和既往接受过治疗的个体，最常见治疗相关不良事件是输注相关反应，且发生率随持续使用而下降 [6] - 关键生物标志物结果显示：治疗24周时，脑脊液中硫酸乙酰肝素平均水平较基线降低91%（N=44），93%的参与者水平达到未患MPS II儿童的范围；尿液HS水平降低88%（N=40），58%的参与者达到未患病儿童范围 [11] - 神经损伤生物标志物血清神经丝轻链水平在49周时较基线降低21%（N=34），在153周时降低76%（N=13），85%的参与者达到未患病儿童范围 [11] - 临床结果包括：24周后肝脏体积恢复正常，测试频率的听力阈值得到改善，大多数参与者在适应行为和认知测量方面取得技能增益 [11] 关于亨特综合征（MPS II）及未满足需求 - 亨特综合征（MPS II）是一种罕见的溶酶体贮积症，由IDS酶缺乏引起，导致硫酸乙酰肝素等糖胺聚糖在全身细胞（包括大脑）中积累，造成进行性器官和组织损伤 [2][9] - 疾病严重程度不一，约三分之二的个体会出现进行性神经认知衰退（神经元病变型MPS II） [2] - 当前标准疗法无法穿越血脑屏障，因此无法解决疾病对认知能力和行为的影响，存在显著未满足的医疗需求 [2][9] 关于Denali的TransportVehicle™平台 - TransportVehicle™平台是一项专有技术，旨在通过静脉给药后穿越血脑屏障，向全身（包括大脑）递送抗体、酶和寡核苷酸等大型治疗分子 [10][12] - 该平台基于工程化Fc结构域，可与转铁蛋白受体等特定天然转运受体结合，通过受体介导的转胞吞作用将药物递送至大脑 [12] - 临床前数据显示：与未使用该技术的类似分子相比，使用TV平台的抗体和酶在大脑中的暴露量增加10至30倍以上，寡核苷酸在灵长类动物大脑中的暴露量增加超过1000倍 [12] - 该平台已得到临床验证，目前有三个基于TV的项目处于临床开发阶段 [12] 公司进展与监管状态 - 支持tividenofusp alfa上市申请的1/2期试验数据已发表在《新英格兰医学杂志》2026年1月1日刊上 [1] - 该疗法的生物制品许可申请正在接受FDA的优先审评，PDUFA目标日期为2026年4月5日，公司正在寻求加速批准 [1][5] - 公司正在北美、南美和欧洲进行2/3期COMPASS研究，以支持全球批准，参与者按2:1随机分组接受tividenofusp alfa或idursulfase治疗 [8] - Denali Therapeutics是一家生物技术公司，专注于利用其专有的TransportVehicle™平台开发能够穿越血脑屏障的新型生物疗法，其治疗管线涵盖神经退行性疾病、溶酶体贮积症等 [13]