核心观点 - 默沙东与第一三共合作开发的B7-H3 ADC药物I-Dxd，因其针对复发性小细胞肺癌的3期临床试验中发生高于预期的5级（致死性）间质性肺病事件而全球暂停，这是两家公司220亿美元ADC合作项目遭遇的又一次重大挫折 [1][2] - 致命性间质性肺病事件接连发生，引发行业对ADC药物安全性，特别是对第一三共Dxd毒素平台潜在系统性风险的重新审视，监管机构对ADC的安全容忍度正在显著下降 [2][7][16] - 尽管存在安全性挑战，但ADC因其在晚期肿瘤治疗中显著的疗效优势，仍是行业重要发展方向，未来的竞争关键在于在保持疗效的同时优化安全性，实现风险获益平衡 [14][15][16] 临床试验受挫与项目影响 - I-Dxd的3期临床试验IDeate-Lung02因5级间质性肺病发生率高于预期而全球暂停，FDA已对该试验实施部分临床中止并审查安全数据 [1][5] - 在更早期的IDeate-Lung01试验中，I-Dxd已出现间质性肺病信号：36.5%患者出现≥3级治疗相关不良事件，并报告4例3级间质性肺病/肺炎事件（2.9%）和2例5级间质性肺病/肺炎事件（1.5%） [5] - 默沙东与第一三共的另一款ADC药物Patritumab deruxtecan此前也因总生存期数据不佳撤回上市申请，其3期临床中报告14例间质性肺病病例，其中2例死亡 [3][4] - 此次暂停暂未影响I-Dxd针对前列腺癌和食管癌的临床试验，这些试验仍在招募中 [14] 合作背景与财务投入 - 2023年，默沙东与第一三共就3款ADC药物达成总额超过220亿美元的交易，其中预付款及近期付款高达55亿美元 [3] - 默沙东对ADC管线寄予厚望并投入巨大，但截至目前合作项目中尚无一款成功上市，反而接连因安全性问题遇阻 [3] 安全性审视与毒素平台风险 - 间质性肺病已成为第一三共Dxd-ADC平台的普遍问题，几乎所有已披露的Dxd-ADC项目在临床阶段都不同程度地出现过间质性肺病 [6] - 研究显示，间质性肺病风险可能与Dxd毒素本身相关：在动物实验中，无论靶点是HER2、TROP2还是CEACAM5，使用Dxd作为有效载荷均能观察到类似的肺毒性信号，这表明风险不依赖于抗原表达或连接子设计 [10] - Dxd在体内释放后可能被肺部细胞摄取，引发DNA损伤和炎症反应，导致间质性肺病，且其毒性与剂量和给药频率相关 [11] - 不同毒素的间质性肺病风险差异巨大：真实世界数据显示，使用Dxd的Trastuzumab deruxtecan的间质性肺病报告比值比为27.86，而使用微管抑制剂MMAE的Brentuximab vedotin为4.95 [12][13] - 毒素选择可改变项目命运：MacroGenics的B7-H3 ADC在将毒素从DNA烷基化剂更换为拓扑异构酶I抑制剂后，安全性表现得到显著改善 [13] 行业挑战与监管动态 - 随着临床中致命性安全事件增多，监管机构对ADC药物，尤其是搭载Dxd毒素产品的安全容忍度正在显著下降 [16] - 过去FDA对ADC监管相对包容，目前已上市的10余款ADC大多存在间质性肺病风险甚至带有黑框警告，但当前态度已发生转变 [16] - 行业竞争逻辑正在转变：单纯依靠更强毒素和更高暴露来换取疗效的模式难以为继，新的核心命题是在不牺牲疗效的前提下控制系统性暴露、降低对正常细胞的损伤 [16] ADC的疗效价值与发展前景 - ADC仍是肿瘤治疗领域能在晚期患者中显著拉开疗效差距的少数技术之一，其临床与商业价值已被Enhertu等产品的成功所证实 [14] - Dxd毒素因其强大的旁观者效应，能有效杀伤抗原低表达或异质性肿瘤细胞，这是Enhertu在HER2低表达人群中取得成功的关键 [14] - 监管机构在治疗选择有限的晚期肿瘤领域，仍愿意为疗效显著的产品在可控的安全性风险范围内保留审批弹性：Enhertu虽已知存在间质性肺病风险，但其与K药联合治疗HER2阳性乳腺癌一线治疗的新适应症于12月15日获批 [15] - 对于B7-H3靶点，领先项目I-Dxd的遇阻为后来者提供了超车机会，但前提是能拿出在疗效与安全性间取得平衡的过硬临床数据 [16]