文章核心观点 - Actuate Therapeutics公司公布了其候选药物elraglusib（一种GSK-3β抑制剂）联合铂类化疗（联用或不联用帕博利珠单抗序贯治疗）在治疗晚期转移性唾液腺癌的II期临床试验数据 结果显示该疗法展现出有前景的疗效 特别是在核GSK-3β高表达的患者中 中位总生存期达到18.6个月 2年生存率为40% 核GSK-3β表达可能成为预测治疗响应的生物标志物 [1][3][5][6] 临床试验设计与背景 - 该研究是一项单中心、开放标签、非随机、平行队列的II期临床试验（NCT05010629） 由Actuate与丹娜-法伯癌症研究所头颈肿瘤中心合作开展 共入组32名晚期、转移性唾液腺癌患者 包括腺样囊性癌（占47%）和非腺样囊性癌（占53%）亚型 [5][7] - 研究探索了elraglusib联合铂类化疗（卡铂或顺铂）的疗效 其中一个队列在联合治疗前接受了帕博利珠单抗的序贯治疗 [3][7] - 唾液腺癌复发和转移后目前尚无获批的系统性细胞毒或靶向疗法 大多数患者缺乏可操作的 therapeutic targets 因此探索新的治疗选择和组合是该领域的重点 [2] 关键疗效数据 - 总生存期：整个队列的中位总生存期为18.6个月（95% CI, 9.7–29.4） 1年生存率为58% 2年生存率为40% 非腺样囊性癌患者的中位总生存期更长 达到27.8个月 [3][5] - 无进展生存期：整个队列的中位无进展生存期为6.4个月（95% CI, 2.3–8.8） 1年无进展生存率为27% 历史数据显示 该患者群体的中位无进展生存期估计为：腺样囊性癌4-9个月 非腺样囊性癌<6个月 [3][5] - 客观缓解率：在非腺样囊性癌患者中 接受免疫序贯治疗后使用顺铂加elraglusib的队列 缓解率为18% 共有3名患者达到部分缓解 中位缓解持续时间为6.9个月 [4][5] 生物标志物发现 - 核GSK-3β表达：研究发现 治疗响应者的核GSK-3β表达中位数为50% 而非响应者仅为2% 核GSK-3β表达高于中位数的患者拥有更长的中位无进展生存期（8.5个月 vs 4.2个月）和更长的总生存期（未达到 vs 18.6个月） [3][11] - 所有3名治疗响应者均表现出核GSK-3β表达升高 表明其可能有助于识别最有可能从治疗中获益的患者 [1][4] - 其中两名响应者具有CDKN2A/B和MTAP共缺失的分子特征 这种特征通常预示对化疗和免疫疗法反应不佳 提示elraglusib可能为该亚组患者带来额外获益 [5] 药物作用机制与安全性 - 作用机制：Elraglusib（9-ING-41）是一种具有免疫调节特性的小分子GSK-3β抑制剂 它通过抑制NF-κB和DNA损伤应答等通路 破坏多种细胞信号传导 抑制肿瘤生长 并增加对化疗的敏感性 它还可能通过调节多个免疫检查点和免疫细胞功能来介导抗肿瘤免疫 [3][8] - 安全性：联合疗法耐受性良好 未发生治疗相关死亡 仅6%（2名患者）因毒性停药 最常见的治疗相关不良事件是贫血（69%）、恶心（50%）和中性粒细胞减少症（44%） [11] 公司评价与未来展望 - 研究主要研究者及公司首席执行官均认为 这些结果对于转移性唾液腺癌患者是一个重要的里程碑 是该疾病领域首批探索结合化疗、靶向治疗和免疫疗法等多种治疗机制的序贯疗法的试验之一 为未来的临床研究奠定了基础 [4][6] - 这些新颖且有前景的观察结果值得在未来的试验中进行跟进 [4]