文章核心观点 - Tenaya Therapeutics公司公布了其基因疗法TN-401在治疗PKP2基因突变相关致心律失常性右心室心肌病（ARVC）的RIDGE-1 1b/2期临床试验的积极中期数据 数据显示在3E13 vg/kg剂量下疗法耐受性良好 并在前两位随访超过6个月的患者中观察到PKP2蛋白水平增加以及心律失常负荷的临床意义改善 [1][2][3] 试验设计与背景 - TN-401是一种基于AAV9载体的研究性基因替代疗法 旨在通过递送功能性PKP2基因来治疗由PKP2基因突变引起的ARVC [3][12] - RIDGE-1试验是一项在美国和英国进行的多中心、开放标签、剂量递增研究 旨在评估单次静脉输注TN-401的安全性、耐受性和初步临床疗效 计划招募最多15名成年患者 [3][14] - PKP2突变是ARVC最常见的遗传原因 约占ARVC患者总数的40% 仅在美国估计就有超过70,000名PKP2相关ARVC患者 [10] - TN-401已获得美国FDA的孤儿药和快速通道资格认定 其开发部分得到了加州再生医学研究所（CIRM）的资助 [13] 安全性数据 - 在3E13 vg/kg剂量组（队列1）中 TN-401耐受性良好 未观察到剂量限制性毒性 [1][4] - 所有不良事件（AEs）通常为轻度、无症状且可管理 被认为与TN-401治疗无关 [6] - 与治疗相关的严重不良事件（SAE）仅有一例短暂、无症状的1级心肌肌钙蛋白水平升高 因住院监测而被归类为SAE [6] - 未观察到血栓性微血管病（TMA）或心脏毒性事件 也未发生与TN-401相关的植入式心律转复除颤器（ICD）电击或心律失常 [6] - 较高剂量6E13 vg/kg组（队列2）的三名患者已完成入组和给药 截至目前该队列未报告与TN-401相关的新SAEs [5] - 所有患者均已逐渐停用免疫抑制药物 [6] 生物标志物与表达数据 - 心肌活检显示 所有三名患者在给药后八周内均检测到强劲的转导和表达 [6] - 患者1和患者2的心脏转导证据一致（分别为3.4 vg/dg和5.0 vg/dg） 患者3的TN-401 DNA活检分析在数据截止时尚未获得 [6] - 队列1的所有三名患者在最早八周时均检测到持续高水平的TN-401 mRNA表达 范围在每微克RNA 1.4x10^4 至 2.9x10^5 拷贝之间 [12] - 治疗后 患者1和患者2的PKP2蛋白水平从基线到第8周平均显著增加了10% [12] - 患者3的PKP2蛋白水平变化落在检测方法的标准差范围内 尽管其mRNA表达水平是队列中最高的 这可能源于活检取样的固有变异性 根据方案将在第52周收集并分析第二次给药后活检 [12] 初步疗效与临床结果 - 在给药后随访超过6个月的前两名患者中 观察到电不稳定的临床意义改善 [7] - 患者1的室性早搏（PVC）计数在其最近一次（第40周）访视时减少了46% 患者2的PVC计数在其最近一次访视（第32周）时减少了89% [12] - 患者2在基线时具有显著的24小时内非持续性室性心动过速（NSVT）负荷（78次） 到第32周时已降至零并保持稳定 患者1在基线时NSVT计数较低 在第40周时仍保持低位 [12] - 对于患者3 在数据截止时（治疗后不到六个月）未预期也未观察到PVC或NSVT有意义的改变 [12] - 其他临床反应指标 包括QRS间期、T波倒置、心脏功能和纽约心脏协会（NYHA）分级 在三名队列1患者给药后的随访期内均处于正常范围或保持稳定 [12] 公司行动与信息 - Tenaya Therapeutics管理层将于2025年12月11日星期四美国东部时间下午5点举行网络直播电话会议 讨论今日公布的TN-401数据 [9] - 公司产品管线包括临床阶段候选药物TN-201（用于治疗MYBPC3相关肥厚型心肌病HCM的基因疗法）和TN-401 以及临床阶段小分子HDAC6抑制剂TN-301和多个针对罕见遗传病和更常见心脏疾病的临床前早期项目 [16]