文章核心观点 - Kazia Therapeutics公司公布了其候选药物paxalisib在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上的新数据 这些数据提供了支持paxalisib在HER2阳性转移性乳腺癌和三阴性乳腺癌中活性的机制和早期临床证据 [1] - Paxalisib是一种脑渗透性双PI3K/mTOR抑制剂 数据显示其具有破坏高侵袭性循环肿瘤细胞簇 逆转表观遗传驱动的耐药途径 并重振耗竭的T细胞和B细胞群落的潜力 从而增强对免疫疗法的反应性 [1][2] - 这些发现表明 paxalisib可能成为一种变革性的免疫疗法增强剂 其通过直接抑制转移起始细胞和恢复免疫功能 解决了现有疗法未满足的生物学空白 [4][8] 药物作用机制与临床前/体外数据 - 在HER2阳性转移性乳腺癌的体外模型中 paxalisib能够破坏由Vimentin/Snail/NRF2标记的高侵袭性间充质表型CTC簇 这些簇是转移扩散的关键驱动因素 即使在影像学显示有反应的患者中依然持续存在 [3][6] - 在TNBC患者的体外数据中 paxalisib单药使单个CTC减少了42% 使CTC簇减少了78% 其中包括与转移进展密切相关的5细胞大簇 [6] - 对临床反应不佳患者的样本分析显示 paxalisib治疗激活了细胞毒性 干扰素 趋化因子和炎症通路 支持了向免疫学上更“热”的肿瘤微环境的转变 [6] TNBC Ib期临床试验早期结果 - 来自PaxPlus-ABC Ib期研究首位患者的早期纵向生物标志物数据显示 paxalisib仅在一个治疗周期后就显示出可测量的生物活性 [5] - 该首位患者的CT影像显示 原发肿瘤体积从基线14mm x 11mm缩小至12mm x 3mm 实现了76%的肿瘤体积缩小 [11] - 治疗显著减少了耗竭的CD8 T细胞 并重振了细胞毒性和抗原呈递通路 [8] - 当paxalisib因化疗相关不良事件暂时中断时 CTC簇迅速复现 在暂停3周后恢复使用paxalisib 则重新抑制了CTC簇 这表明单用pembrolizumab无法控制这些转移驱动因素 凸显了paxalisib独特的机制作用 [11] 跨乳腺癌亚型的应用潜力 - 由于间充质CTC簇和T细胞耗竭是多种乳腺癌亚型共有的耐药机制 paxalisib的作用可能高度相关于TNBC之外更广泛的乳腺癌类型 [9] - 在HER2阳性患者中 尽管接受了靶向治疗 但侵袭性CTC簇形式的残留疾病持续存在 这为paxalisib提供了新的治疗窗口 [12] - 在TNBC中 paxalisib的表观遗传和免疫学效应为其与pembrolizumab PARP抑制剂和化疗的联合使用提供了强有力的理论依据 [12] - 在BRCA突变和同源重组缺陷肿瘤中 PI3K/mTOR抑制可能与奥拉帕利等合成致死策略产生协同作用 [12] 公司及药物研发背景 - Kazia Therapeutics是一家总部位于澳大利亚悉尼的肿瘤药物研发公司 其主要研发项目是paxalisib [10] - Paxalisib是一种研究性的脑渗透性PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂 于2016年底从Genentech授权获得 已在包括胶质母细胞瘤在内的多种癌症中开展了十项临床试验 [10] - Paxalisib已获得美国FDA针对胶质母细胞瘤的孤儿药资格和快速通道资格 以及针对携带PI3K通路突变的实体瘤脑转移联合放疗的快速通道资格 [10]