文章核心观点 Kymera Therapeutics公司公布了其口服STAT6降解剂KT-621在治疗特应性皮炎（AD）的BroADen 1b期临床试验的积极结果 数据显示KT-621在多个维度表现优异 包括深度降解STAT6蛋白、显著降低2型炎症生物标志物、展现出强劲的临床疗效 并且对合并哮喘和过敏性鼻炎的患者也有益 其安全性与耐受性良好 公司认为这些结果验证了其口服降解剂平台的潜力 并计划推进后续2b期临床试验 [1][2][4] 药物机制与临床前验证 - KT-621是一种首创、每日一次的口服STAT6降解剂 STAT6是驱动2型炎症的核心转录因子 [26] - 在1b期AD患者试验中 KT-621在100毫克和200毫克剂量组均实现了深度且一致的STAT6降解 血液中位降解率达98% 皮损处中位降解率达94% 与1a期健康志愿者研究结果一致 [1][7] 2型炎症生物标志物数据 - TARC：在基线TARC水平与度普利尤单抗AD研究相当（≥1,600 pg/mL）的患者中 第29天TARC中位降低74% 与已发表的度普利尤单抗4周数据一致 所有患者中 100毫克和200毫克剂量组TARC中位降低分别为48%和55% [8] - Eotaxin-3：第29天 100毫克和200毫克剂量组Eotaxin-3中位降低分别为62%和73% 数值上超过了度普利尤单抗在哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者中52周报告的数据 [9] - IgE：第29天 100毫克和200毫克剂量组IgE中位降低分别为5%和14% 与度普利尤单抗4周报告数据相当 [10] - IL-31：第29天 100毫克和200毫克剂量组血清IL-31中位降低分别为56%和54% 这是首次在AD患者中证实IL-4/13通路阻断可降低血液IL-31水平 [11] - FeNO：第29天 所有患者中100毫克和200毫克剂量组FeNO中位降低分别为25%和33% 这是首次在AD患者中证实FeNO降低 [12] - 皮肤转录组学：治疗4周后 皮损中核心2型炎症和AD相关基因集表达下降 结果与度普利尤单抗4周数据相当 [13][14] 临床疗效终点数据 - EASI评分：第29天 所有患者平均EASI评分降低63% 100毫克和200毫克剂量组分别降低62%和63% 最早在第8天就观察到EASI改善 EASI-50应答率在所有患者中为76% EASI-75应答率为29% [15] - vIGA-AD应答：第29天 所有患者中vIGA-AD应答者（评分0或1且改善≥2分）比例为19% [17] - 峰值瘙痒NRS评分：第29天 所有患者平均峰值瘙痒NRS评分降低40% 100毫克和200毫克剂量组分别降低47%和35% 最早在第8天观察到改善 [18] - SCORAD评分：第29天 所有患者总SCORAD评分平均降低48% 失眠评分平均降低76% 瘙痒评分平均降低44% [19] - 生活质量指标：DLQI和POEM评分在4周治疗期内持续下降 表明患者生活质量得到有意义的改善 [20] 对合并症的影响 - 哮喘：在合并哮喘的AD患者（n=4）中 第29天FeNO中位降低56% ACQ-5平均改善-1.2分 对应100%的应答率（改善≥0.5分） [21] - 过敏性鼻炎：在合并过敏性鼻炎的可评估患者中 TNSS和RQLQ评分均显示出有意义的改善 且应答率显著 [22] 安全性概况 - KT-621耐受性良好 安全性特征与1a期健康志愿者试验结果一致 [23] - 未发生严重不良事件、重度不良事件、与治疗相关的不良事件或导致停药的不良事件 未报告结膜炎、疱疹感染或关节痛病例 生命体征、实验室检查或心电图无临床相关变化 [4][23] 试验设计与患者基线 - BroADen 1b期试验是一项开放标签、单臂研究 共纳入22名中重度AD患者 分为10名接受100毫克、12名接受200毫克KT-621每日一次治疗 持续28天 随后进行14天随访 [5] - 两组患者基线特征平衡 平均基线EASI评分约为25 约46%的患者合并哮喘或过敏性鼻炎 约23%的患者曾接受过度普利尤单抗和/或曲罗芦单抗治疗 [6] 公司后续开发计划 - KT-621针对中重度AD的BROADEN2 2b期试验正在进行中 预计2027年中报告数据 [4][24] - 针对中重度哮喘患者的BREADTH 2b期试验计划于2026年第一季度启动 [4][24] - 这些研究旨在加速KT-621开发 并为后续在多个2型皮肤病、胃肠病和呼吸系统适应症中开展平行的3期注册研究确定剂量 [24] 行业意义与公司评价 - 公司管理层认为结果超出预期 为STAT6降解剂项目提供了强有力的验证 KT-621有潜力成为首个每日一次口服2型炎症疾病疗法 其各项指标结果与度普利尤单抗4周数据一致或在数值上更优 [2] - 外部专家认为 这些结果代表了AD治疗的创新进步 凸显了该药物为AD及其他2型过敏性疾病患者扩大治疗选择的潜力 [2] - KT-621是首个进入临床评估的STAT6靶向药物 有潜力改变全球超过1.4亿2型疾病患者的治疗模式 [26] - Kymera是一家临床阶段生物技术公司 专注于靶向蛋白降解领域 致力于为免疫性疾病开发新一代口服小分子降解剂疗法 [27]