研究核心发现 - 一项发表在《自然·遗传学》的大型全基因组关联研究提供了迄今为止最有力的证据，表明质谱验证对于将基因组信号转化为可靠的药物靶点和临床生物标志物至关重要[1] - 研究使用Seer的Proteograph产品套件，在肽段水平测量蛋白质并绘制其遗传决定因素，发现若无质谱验证，基于亲和力检测方法报告的蛋白质-基因关联中多达三分之一无法复现[1] 研究方法与规模 - 分析包含约1,600个代表多种族背景的血样样本，其中1,260个为发现队列，325个为独立复制队列[2] - 在这些样本中，共检测到5,753种蛋白质，其中1,980种在至少80%的参与者中被量化[2] - 研究人员从中识别出364个与蛋白质丰度相关的蛋白质数量性状基因座遗传变异，其中102个在独立队列中复现，35个复现信号是此前未报告的[3] 技术对比与优势 - 传统的亲和试剂方法在测量大群体中预定的蛋白质组时，当蛋白质改变性遗传变异改变亲和试剂的结合位点时，会产生错误信号，即“表位效应”[4] - Seer的Proteograph质谱方法通过在肽段水平直接测量蛋白质，能够测试遗传变异是否真正改变了蛋白质表达，从而减少了混淆的表位效应[5] - 研究将质谱结果与两个最大的基于亲和力的蛋白质组学资源进行比较，发现仅在单一亲和平台上报告的关联中，多达三分之一在质谱测试中无法复现[6][7] - 而跨多个亲和平台一致报告的pQTLs则得到了质谱的确认[7] 对行业研究的意义 - 对于进行GWAS和孟德尔随机化研究的学术研究者而言，仅基于亲和试剂构建的数据集可能包含相当一部分不代表真实蛋白质丰度的关联，未经验证的下游分析存在从表位效应伪影中得出因果推论的风险[6] - 对于药物发现和生物标志物开发，肽段水平的验证增强了所选靶点代表真实生物学而非技术噪音的信心，可靠的关联减少了浪费，并增加了临床前发现在临床环境中成立的可能性[9] - 对于转化研究，该研究展示了质谱和亲和试剂如何结合使用，质谱可对基于亲和力的预测的可靠性水平进行分层[9] 公司技术与定位 - Seer的Proteograph平台使得能够以遗传关联研究所需的深度和可重复性进行群体规模的质谱蛋白质组学分析[6] - 通过提供大规模的肽段水平确认，Proteograph建立的蛋白质测量可带来新的遗传关联，并有助于注释基于亲和力的pQTL预测的准确性[6] - 该研究标志着验证阶段，提供了经过同行评审的证据，证明质谱可以系统地解决伪影并确认哪些关联是稳健的[10] - 通过将发现锚定在肽段水平确认上，Seer使蛋白质组学定位成为一门适用于群体研究的科学，以临床影响所需的严谨性支持药物靶点、生物标志物和转化医学[11]