文章核心观点 - Nuvalent公司宣布其研究性ALK选择性抑制剂neladalkib在治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌的全球ALKOVE-1 1/2期临床试验中取得积极的顶线关键数据 [1] - 在253例经TKI预处理的晚期ALK阳性NSCLC患者中，经盲态独立中心审查的客观缓解率为31%，在lorlatinib初治亚组中ORR达到46% [5][9] - 药物展现出良好的安全性，因治疗相关不良事件导致的停药率和剂量降低率分别为5%和17%，与其ALK选择性、TRK保留的设计一致 [5][23] - 公司计划与美国FDA召开新药申请前会议，讨论这些关键数据，并为neladalkib在经TKI预处理的晚期ALK阳性NSCLC患者中确定潜在的注册路径 [2][23] 临床试验设计与患者人群 - ALKOVE-1是一项首次人体1/2期临床试验，针对晚期ALK阳性NSCLC和其他实体瘤患者，2期推荐剂量为150毫克每日一次 [3] - 关键主要分析人群包括253例经TKI预处理、具有可测量疾病的晚期ALK阳性NSCLC患者，这些患者与目前已上市ALK TKI所报告的人群不同 [4][7] - 截至2025年8月29日数据截止日，共有781例ALK阳性实体瘤患者接受了neladalkib治疗，其中656例晚期ALK阳性NSCLC患者接受了RP2D剂量治疗 [6] - 针对TKI初治患者的全球入组正在ALKAZAR试验中进行，这是一项neladalkib对比艾乐替尼的3期随机对照试验，计划入组约450例患者 [19][28] 疗效数据分析（经TKI预处理患者） - 在总体经TKI预处理人群中，BICR评估的ORR为31%，12个月和18个月的反应持续率估计分别为64%和53% [5][9] - 在63例lorlatinib初治患者亚组中，ORR为46%，12个月和18个月的反应持续率估计分别为80%和60% [5][9] - 在47例携带G1202R耐药突变的患者中，ORR达到68%，其中12例lorlatinib初治患者的ORR为83% [9] - 在92例基线有可测量中枢神经系统病灶的患者中，颅内客观缓解率为32%，颅内完全缓解率为13% [11] 疗效数据分析（TKI初治探索性队列） - 在44例TKI初治晚期ALK阳性NSCLC患者的探索性队列中，初步ORR为86%，完全缓解率为9% [17][18] - 反应持续时间范围为1.7+至14.8+个月，6个月和12个月的反应持续率为91% [18] - 在9例有可测量颅内病灶的患者中，颅内客观缓解率为78%，颅内完全缓解率为44%，无中枢神经系统进展事件 [18] 安全性分析 - 在656例接受RP2D剂量治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，中位治疗持续时间为6.0个月 [21] - 最常见的治疗相关不良事件包括丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、便秘、味觉障碍等 [21] - 最常见的转氨酶升高通常为无症状的实验室异常，程度较低、短暂且可通过剂量中断或减少逆转 [22] - 因治疗相关不良事件导致的剂量减少和治疗中止率分别为17%和5% [5][23] 药物特性与监管状态 - Neladalkib是一种研究性、具有脑渗透性的ALK选择性抑制剂，旨在克服现有ALK抑制剂的局限性 [26] - 该药物设计用于对产生G1202R等单突变或复合耐药突变的肿瘤保持活性，并具有中枢神经系统渗透性 [26] - Neladalkib已获得美国FDA突破性疗法认定，用于治疗既往接受过2种或以上ALK TKI的晚期ALK阳性NSCLC患者，以及孤儿药认定 [26]