核心观点 - Ultragenyx Pharmaceutical Inc 公布 DTX401 治疗糖原累积症 Ia 型 (GSDIa) 的 96 周 III 期临床试验结果 显示每日玉米淀粉摄入量持续显著减少 同时血糖控制得到改善 安全性和耐受性良好 [2][4][9] 临床试验结果 - 第 96 周时 DTX401 治疗组 (n=20) 和交叉组 (n=19) 的每日玉米淀粉摄入量较基线平均减少 61% [4] - 夜间玉米淀粉摄入量减少更为显著 DTX401 组平均减少 70% 交叉组平均减少 75% 三分之二参与者至少取消一次夜间剂量 [5] - 尽管玉米淀粉摄入大幅减少 参与者低血糖水平维持低位 正常血糖范围 (70-120 mg/dL) 改善 空腹耐受性提高 严重低血糖 (< 54 mg/dL) 得到防护 [1][5] - 日本开放标签队列 (n=3) 的早期数据显示 第 24 周时每日玉米淀粉摄入量平均减少 95% 所有参与者最终在第 24 周 (n=2) 和第 36 周 (n=1) 完全停止每日玉米淀粉摄入 [10] 患者生活质量改善 - 根据患者整体印象变化 (PGIC) 量表 83% 的 DTX401 组和 95% 的交叉组报告疾病负担改善 (+1 至 +3 变化) [7] - 参与者访谈显示 治疗最常报告的功能改善包括身体、社交和饮食/日常 regimen 影响方面 同时低血糖和疲劳感减少 [8] - 减少夜间玉米淀粉剂量可带来 uninterrupted sleep 从而改善患者及其家庭的生活质量和减轻疲劳 [6] 安全性与耐受性 - DTX401 表现出可接受且预期的安全性特征 与 I/II 期研究结果一致 [9] - 预期的肝脏反应可通过预防性皮质类固醇方案管理 未观察到 AAV8 类别的背根神经节毒性、恶性肿瘤或血栓性微血管病 [9] - 所有研究组均观察到高甘油三酯血症 但 DTX401 组更常见 [9] 研究设计与药物背景 - III 期 GlucoGene 研究是一项 48 周随机、双盲、安慰剂对照研究 共治疗 46 名 8 岁及以上参与者 DTX401 剂量为 1.0 x 10^13 GC/kg (通过 ddPCR 测量) [11] - 修改的意向治疗 (mITT) 人群包括 44 名参与者 提供 DTX401 (n=20) 或安慰剂 (n=24) 治疗后的 48 周内疗效数据 [11] - DTX401 是一种研究性 AAV8 基因疗法 旨在提供 G6Pase 的稳定表达和活性 使治疗的肝细胞能够响应管理葡萄糖的正常激素信号 [12] - GSDIa 是一种罕见、严重且危及生命的疾病 由 G6PC 基因致病性变异引起 估计在商业可及地区影响约 6,000 人 [13]