核心观点 - 礼来公司宣布其研究性每日一次口服GLP-1受体激动剂orforglipron在3期ATTAIN-1试验中取得积极顶线结果，达到主要及所有关键次要终点，显示出显著的减重疗效和与注射型GLP-1疗法一致的安全性[1] - 最高剂量36 mg在72周时实现平均体重减轻12.4%（27.3磅），显著优于安慰剂的0.9%（2.2磅）[1] - 公司计划在年底前向全球监管机构提交orforglipron的申请，并为上市后的预期需求进行大量投资[1] 临床试验疗效结果 - ATTAIN-1试验纳入3,127名肥胖或超重且伴有体重相关健康问题的非糖尿病成人患者[1] - 主要终点（体重相对基线平均变化）：orforglipron 6 mg组为-7.8%（-8.0 kg；-17.6 lbs），12 mg组为-9.3%（-9.4 kg；-20.7 lbs），36 mg组为-12.4%（-12.4 kg；-27.3 lbs），安慰剂组为-0.9%（-1.0 kg；-2.2 lbs）[2] - 关键次要终点（体重减轻≥10%的患者比例）：36 mg组为59.6%，12 mg组为45.1%，6 mg组为35.9%，安慰剂组为8.6%[2] - 关键次要终点（体重减轻≥15%的患者比例）：36 mg组为39.6%，12 mg组为24.0%，6 mg组为16.5%，安慰剂组为3.6%[2] - 治疗 regimen estimand 分析显示各剂量组在主要和所有关键次要终点均实现统计学显著改善[2] 心血管风险因素改善 - orforglipron与已知心血管风险标志物的降低相关，包括非高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和收缩压[1] - 在所有剂量汇总分析中，最高剂量36 mg使高敏C反应蛋白（hsCRP）水平降低47.7%[1] 安全性及耐受性概况 - orforglipron的总体安全性与已确立的GLP-1受体激动剂类别一致[3] - 最常见的不良事件为胃肠道相关，严重程度一般为轻至中度[3] - 各剂量组（6 mg, 12 mg, 36 mg）恶心发生率分别为28.9%、35.9%、33.7%（安慰剂10.4%），便秘为21.7%、29.8%、25.4%（安慰剂9.3%），腹泻为21.0%、22.8%、23.1%（安慰剂9.6%），呕吐为13.0%、21.4%、24.0%（安慰剂3.5%），消化不良为13.0%、16.2%、14.1%（安慰剂5.0%）[3] - 因不良事件导致的停药率：orforglipron 6 mg组为5.1%，12 mg组为7.7%，36 mg组为10.3%，安慰剂组为2.6%[3] - 总体停药率：orforglipron 6 mg组为21.9%，12 mg组为22.5%，36 mg组为24.4%，安慰剂组为29.9%[3] - 未观察到肝脏安全性信号[3] 药物特性与研发背景 - orforglipron是一种研究性每日一次口服小分子（非肽类）GLP-1受体激动剂，每日任何时间均可服用，无食物和水摄入限制[5] - 该分子由中外制药株式会社发现，礼来公司于2018年获得授权[5] - 礼来正在开展orforglipron的3期研究，用于治疗2型糖尿病和肥胖或超重成人的体重管理，并研究其用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖成人高血压的潜力[5] 临床试验设计与计划 - ATTAIN-1是一项为期72周的随机、双盲、安慰剂对照3期试验，在多个国家进行，患者按3:3:3:4的比例随机分配至6 mg、12 mg、36 mg orforglipron或安慰剂组[6] - 主要研究目标是证明orforglipron在72周后对BMI≥30.0 kg/m²或BMI≥27.0 kg/m²且至少有一种体重相关合并症的患者，在体重减轻方面优于安慰剂[6] - ATTAIN 3期全球临床开发项目已招募超过4,500名肥胖或超重患者，涉及两项全球注册试验，项目于2023年开始，更多结果预计在今年公布[7] 数据公布与后续步骤 - 详细的ATTAIN-1结果将于2025年9月在欧洲糖尿病研究协会年会上公布，并发表在同行评审期刊上[4] - 来自ATTAIN 3期临床试验项目的更多结果以及评估orforglipron用于2型糖尿病成人的ACHIEVE 3期临床试验项目的结果将在今年晚些时候分享[4]