文章核心观点 - 康宁杰瑞生物制药在2024年SITC年会上公布了其靶向CLDN18.2和CD47的双特异性抗体AK132的作用机制研究成果 该药物通过独特设计同时阻断两个靶点 在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤活性和良好的安全性 目前其IND申请已获中国NMPA批准 正处于临床研究阶段 [1][6][7] 药物AK132的作用机制与临床前数据 - AK132是一种采用“1+1”价型的不对称双特异性抗体 同时靶向并阻断Claudin18.2和CD47 具有野生型IgG1 Fc结构 [1] - CD47在多种癌细胞上过表达 通过与先天免疫细胞上的配体SIRPα相互作用来抑制肿瘤吞噬作用 CLDN18.2是一种紧密连接蛋白 在多种原发性恶性肿瘤中异常激活和过表达 已被认为是胃癌和胰腺癌的关键肿瘤抗原靶点 [2] - AK132能以高亲和力结合人CLDN18.2和人CD47 一方面竞争性阻断CD47与其配体SIRPα的相互作用 从而解除对肿瘤细胞吞噬的抑制 实现巨噬细胞对CLDN18.2+/CD47+肿瘤细胞的吞噬 [3][4] - 另一方面 AK132还能通过Fc介导的效应功能 如ADCC 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性 ADCP 抗体依赖的细胞介导的吞噬作用 和CDC 补体依赖的细胞毒性 诱导有效的肿瘤细胞杀伤 [3][4] - 在小鼠皮下肿瘤异种移植模型中 AK132表现出比抗CLDN18.2单克隆抗体显著更强的抗肿瘤活性 [3] 药物AK132的安全性优势 - 尽管CD47是癌症免疫治疗的有前景靶点 但CD47单克隆抗体疗法因对红细胞有显著毒性而疗效受限 [5] - AK132通过独特的结构设计降低了对CD47的亲和力 体外研究表明 AK132对人红细胞结合极少 不会诱导针对红细胞的ADCP或ADCC活性 从而防止红细胞被杀伤 也不会引起红细胞聚集 证明了其无红细胞毒性 [5][8] 公司研发管线与行业地位 - 公司已战略性地构建了一个领先的、靶点丰富的双特异性抗体管线 在癌症免疫治疗领域建立了竞争优势 [6] - 其中 卡度尼利单抗 PD-1/CTLA-4双抗 和依沃西单抗 PD-1/VEGF双抗 已获批上市 另有四款双特异性抗体 包括AK129 PD-1/LAG-3 AK130 TIGIT/TGF-β融合蛋白 AK131 PD-1/CD73 和AK132 CLDN18.2/CD47 正处于临床试验阶段 [6] - 公司拥有完全整合的多功能平台 内部正在开发超过50个创新资产的强大管线 覆盖癌症、自身免疫性疾病、炎症、代谢性疾病等主要疾病领域 其中22个候选药物已进入临床试验 包括11个双特异性/多特异性抗体和双特异性抗体药物偶联物 此外 已有5种新药上市 另有5种新药的7项适应症正处于监管审批阶段 [9]