竞争环境 - 公司在IPF领域面临竞争，主要竞争对手包括Roche的Esbriet和Boehringer Ingelheim的Ofev，这两种药物存在耐受性问题，导致市场对新型疗法的需求持续存在[45] - 公司在galectin-9靶向治疗领域面临竞争，FibroGen的FG-3165预计在2023年下半年进入临床开发阶段[46] - 公司在GABAA正变构调节剂领域面临竞争，已批准的药物包括Sage Therapeutics的Zulresso、Marinus Pharmaceuticals的Ztalmy和SK Life Science的Xcopri[48] - 公司在cannabidiol领域面临竞争，唯一FDA批准的药物是Jazz Pharmaceuticals的Epidiolex[49] - 公司在间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征领域面临竞争，已批准的药物包括JnJ的Elmiron和Mylan Pharmaceutical的Rimso-50[50] - 公司的Glyph技术平台目前没有直接竞争对手，但未来可能面临新疗法的竞争[51] FDA监管流程 - 公司在美国的药品和生物制品开发需遵循FDA的严格监管流程，包括IND申请、临床研究、NDA或BLA提交等[53] - 临床研究分为三个阶段：Phase 1主要评估安全性，Phase 2评估初步疗效和剂量，Phase 3进一步评估疗效和安全性[59][60][61] - FDA可能要求公司在产品批准后进行额外的临床研究（Phase 4）以获取更多信息[62] - FDA的特殊协议评估（SPA）流程旨在通过评估临床前研究和临床试验的设计，加速药物和生物制品的审批，FDA将在收到请求后45天内回应[63] - FDA可能在试验开始后撤销或修改SPA协议，特别是在发现与产品安全性或有效性相关的重大科学问题时[64] - 如果公司未按照与FDA达成的SPA协议执行试验，FDA将不会受SPA协议的约束，并可能将试验结果视为BLA或NDA审查问题[65] - NDA或BLA提交后，FDA将在60天内审查申请是否完整，标准审查时间为10个月，优先审查时间为6个月[68] - FDA在审查NDA或BLA时，通常会检查生产设施以确保符合cGMP要求，并可能检查临床站点以确保符合GCP[70] - FDA可能通过加速批准程序批准产品，条件是产品对替代终点有影响，且公司需进行确认性临床试验以验证临床效益[78] - 快速通道和突破性疗法指定可以加速产品的开发和审查，但不会改变批准标准[79] - 罕见儿科疾病优先审查凭证计划鼓励开发用于罕见儿科疾病的新药和生物制品，凭证可用于后续产品的优先审查[80] - 孤儿药指定适用于治疗罕见疾病的药物或生物制品，罕见疾病定义为在美国影响少于20万人的疾病[82] - 孤儿药获得FDA首次批准后，享有7年的市场独占权，期间FDA不会批准其他相同药物或生物制品的申请，除非在特定情况下[83] - 孤儿药指定可享受税收抵免和NDA或BLA申请费用的豁免[84] - 如果孤儿药获批的用途超出其指定疾病或条件，可能无法获得市场独占权[85] - FDA对已批准药物和生物制品的生产、分销、记录保存、不良事件报告等有严格的持续监管要求[86] - FDA可能因未遵守监管要求或市场后发现问题而撤销产品批准，并采取限制销售、召回、罚款等措施[87] - FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和推广，禁止未经批准的标签外用途宣传[88] - Hatch-Waxman法案为新化学实体药物提供5年的数据独占期，期间FDA不会接受仿制药申请[93] - 生物类似药申请需在参考产品首次获批4年后提交，且需在12年后才能获得FDA批准[95] - 生物制品可因完成儿科研究获得6个月的市场独占期延长[96] - 公司开发的某些产品候选物可能涉及受DEA管制的物质，需遵守严格的注册、安全、记录保存和报告要求[97] 医疗器械监管 - 美国FDA将医疗器械分为三类：Class I（最低风险）、Class II（中等风险）和Class III（最高风险），分类依据是设备的风险程度和所需的监管控制[103] - Class II设备通常需要通过510(k)预市通知程序获得FDA批准，而Class I设备大多豁免此要求[104] - Class III设备（如生命支持设备或植入设备）需要通过PMA（预市批准）程序，该程序要求提供广泛的临床数据，通常需要数年时间完成[105][109] - 510(k)批准通常需要3到12个月，但可能需要更长时间，具体取决于FDA的审查要求[106] - 如果设备被FDA认定为“非实质性等同”，则自动归类为Class III设备，需通过PMA或de novo程序重新分类[107] - PMA批准后，任何可能影响设备安全性或有效性的修改都需要提交PMA补充申请，可能需要额外的临床数据[112] - de novo分类程序允许将新型低至中等风险设备从Class III重新分类为Class I或II，FDA需在120天内完成分类[113][114] - 临床研究必须符合FDA的IDE（研究设备豁免）规定，高风险设备需提交IDE申请并获得批准后才能进行人体试验[116] - 上市后监管包括QSR（质量体系法规）合规、不良事件报告、召回和纠正措施等，以确保设备的安全性和有效性[120][121] - 如果FDA认为公司未遵守监管要求，可能采取警告信、罚款、停产、召回或撤销批准等执法行动[122] 欧盟监管环境 - 公司在欧盟进行临床试验必须遵守欧盟和国家法规以及国际协调会议（ICH）的《良好临床实践》（GCP）指南[129] - 欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日生效，统一了欧盟范围内的临床试验评估和监督流程[130] - 在欧盟，创新药物通常获得8年的数据独占期和额外的2年市场独占期[139] - 孤儿药物在欧盟获得市场授权后享有10年的市场独占期，若符合儿科研究计划可延长至12年[142][143] - 欧盟的集中审批程序对某些药物是强制性的，包括生物技术产品、孤儿药物和先进疗法药物[135] - 欧盟的集中审批程序下，药物审批的最长时间为210天，加速审批为150天[135] - 欧盟的孤儿药物市场独占期可能缩短至6年，若在第五年时发现药物已足够盈利或疾病流行率超过阈值[144] - 欧盟的儿科药物开发要求新药申请必须包括儿科研究数据，符合儿科研究计划（PIP）[145] - 欧盟的药品市场授权初始有效期为5年，之后可根据风险效益评估进行续期[137] - 欧盟的“特殊情况”市场授权适用于无法提供全面数据的药物，但需每年审查风险效益比[138] - 欧盟对药品广告和促销有严格规定，禁止处方药直接向消费者广告，所有促销活动必须符合产品特性摘要[151] - 欧盟成员国要求公开向医生支付的款项，并需事先通知或获得医生雇主、专业组织或监管机构的批准[154] - 欧盟对药品和医疗器械的监管要求不同，药品-器械组合产品的监管框架取决于产品类型[157] - 药品-器械组合产品中，如果药品和器械形成单一整体产品，则按药品监管，需符合医疗器械法规的安全和性能要求[158] - 非整体药品-器械组合产品中，药品和器械分别按药品和医疗器械法规监管[159] - 欧盟医疗器械法规（MDR）自2021年5月26日起生效，要求制造商注册设备并分配唯一设备标识符（UDI）[170] - 欧盟医疗器械法规要求制造商在Eudamed系统中输入必要数据并保持更新，以确保设备的可追溯性[171] - 欧盟体外诊断医疗器械法规（IVDR）自2022年5月26日起全面实施，加强了设备上市后的质量、性能和安全性跟踪[174] - IVDR引入了唯一识别号，以提高医疗器械在供应链中的可追溯性，并促进安全风险设备的快速召回[174] - IVDR建立了中央数据库Eudamed，为患者、医疗专业人员和公众提供欧盟市场上产品的全面信息[175] - 欧盟自2022年5月26日起实施新的体外诊断医疗器械法规（IVDR），要求伴随诊断设备必须通过指定机构的符合性评估，并获得EMA的科学意见[177] 英国监管环境 - 英国脱欧后，北爱尔兰仍遵循欧盟法规，而大不列颠（英格兰、苏格兰和威尔士）则不再直接受欧盟法律约束，但保留了部分欧盟法律[178] - 英国政府通过了《2021年药品和医疗器械法案》，赋予国务大臣或“适当机构”修改或补充现有法规的权力，以应对未来的监管变化[179] - 自2021年1月1日起，英国药品和健康产品管理局（MHRA）成为英国独立的药品和医疗器械监管机构，北爱尔兰的监管规则与大不列颠不同[180] - 英国MHRA计划修订2002年《英国医疗器械法规》，以支持创新、改革体外诊断医疗器械监管，并促进医疗器械的可持续性[186] - 英国新的医疗器械法规原定于2023年7月生效，但已推迟至2024年7月，过渡期内允许使用欧盟CE标志的医疗器械在英国市场销售[187] - 自2024年7月起，未获得欧盟CE认证的医疗器械在英国市场销售时需使用英国符合性评估（UKCA）标志[188] - 北爱尔兰的医疗器械市场准入规则与大不列颠不同，需遵循欧盟法规，且需通过欧盟指定机构的评估或使用UKNI标志[189] - 英国MHRA引入了新的药品许可程序，包括150天评估和滚动审查程序，以加快新药的上市[182] - 英国MHRA要求自2022年1月1日起，非英国制造商需指定英国负责人注册医疗器械[185] 法律合规与风险 - 公司可能因违反联邦反回扣法、HIPAA等法律而面临民事和刑事处罚，包括罚款、赔偿、排除参与联邦和州医疗保健计划等[199] - 公司需遵守联邦《医师支付阳光法案》，要求每年向CMS报告向医生、教学医院等支付的款项和其他价值转移[198] - 公司需遵守联邦价格报告法律，要求计算并报告复杂的定价指标给政府项目，这些报告价格可能用于计算报销和/或折扣[198] - 公司需遵守欧盟成员国的反礼物法规和“阳光法案”，要求报告向医疗专业人员或实体提供的付款和价值转移[201] - 公司需进行昂贵的药物经济学研究以证明产品的医疗必要性和成本效益，以获取第三方支付方的覆盖和报销[203] - 公司可能需提供折扣给购买者、私人健康计划或政府医疗保健计划，以确保产品的覆盖和报销[203] - 公司需遵守《患者保护与平价医疗法案》（ACA），包括支付年度品牌药费用、扩大Medicaid资格、增加Medicaid药品回扣责任等[208] - 公司需遵守《通货膨胀削减法案》（IRA），要求与Medicare进行价格谈判，并对价格涨幅超过通胀的药品实施回扣[211] - 公司需遵守各州的药品定价和报销限制法律，包括价格或患者报销限制、折扣、营销成本披露等[212] - 公司需遵守《尝试权法案》，允许符合条件的患者在未参加临床试验的情况下获取某些研究性新药[214] - 欧盟成员国在药品定价和报销方面存在广泛差异，许多国家要求进行额外的成本效益研究或健康技术评估[216] - 欧盟成员国可能批准特定价格或采用直接或间接控制公司盈利的系统[216] - 欧盟成员国可能要求药品折扣增加，以应对医疗支出压力[216] - 欧盟健康技术评估法规（Regulation No 2021/2282）将于2025年1月生效，旨在加强成员国在健康技术评估方面的合作[217] 财务与报告 - 公司作为外国私人发行人，豁免于美国证券交易法的某些条款，包括季度报告和内部人交易报告要求[219] - 公司2022年财务报表按照英国采用的国际财务报告准则（IFRS）编制[226] - 公司截至2022年12月31日的或有开发里程碑付款约为870万美元[233] - 公司认为许多里程碑事件的发生概率较低，无法预测这些事件何时发生[233]