公司财务与亏损情况 - 公司自成立以来已产生重大净亏损，预计未来几年仍会亏损，且可能无法实现或维持营收及盈利[22] 主要产品候选药物临床试验情况 - 公司主要产品候选药物entospletinib已在超1300人身上测试，其中超200人为急性髓系白血病（AML）患者[27] - 公司启动entospletinib与强化化疗联合用于约180名新诊断NPM1突变AML患者的随机、双盲、安慰剂对照3期注册临床试验[27] - 公司计划在2022年第一季度启动lanraplenib的1b/2期临床试验，该试验将评估其与gilteritinib联合用于复发或难治性FLT3突变AML患者的效果，2期试验预计有大约30名患者的扩展队列[31] - KB - 0742的1/2期临床试验于2021年2月启动，预计在2022年第四季度报告推荐的2期剂量和1期部分的数据[32] - 恩托司替尼（Entospletinib）在一项针对148名急性髓系白血病（AML）患者的1b/2期临床试验中进行评估，其中53名新诊断的AML患者接受恩托司替尼联合强化化疗治疗[41] - 公司预计在2023年下半年报告恩托司替尼3期AGILITY临床试验的微小残留病阴性完全缓解（MRD - negative CR）数据[42][50][54] - 兰拉司替尼（Lanraplenib）此前在包括250多名健康志愿者和自身免疫性疾病患者的临床试验中进行研究，已确立可接受的安全性[42] - 2021年2月，公司在1/2期临床试验的第一阶段对第一名患者使用CDK9抑制剂KB - 0742进行给药[44][50] - 在KB - 0742的1/2期试验中，12名患者接受治疗，其终末半衰期为24小时，在第1天至第10天之间有大约2至2.5倍的蓄积[44] - 公司预计在2022年第四季度报告KB - 0742临床试验的推荐2期剂量和1期部分的数据[50] - 公司对148名AML患者进行entospletinib的1b/2期临床试验，选择400mg BID剂量用于2期临床试验扩展 [70] - Arm A的53名患者中，entospletinib与强化疗联合诱导结束时CR率为70%，高HOX/MEIS表达的NPM1突变和MLL - r患者CR率分别为87%（13/15）和90%（9/10），无突变患者为54%（15/28） [71] - Arm B的51名患者中，entospletinib与HMA联合治疗的总体CR率为26% [72] - Arm C中13名复发或难治性MLL - r AML患者使用entospletinib单药治疗，2人达到CR [72] - 2021年12月公司启动entospletinib与强化疗联合治疗约180名新诊断NPM1突变AML患者的3期临床试验 [77] - Lanraplenib已在超250名患者中进行多项2期临床试验，公司预计2022年第一季度开始其与gilteritinib联合治疗复发或难治性FLT3突变AML患者的1b/2期试验 [78][80] - 2020年12月FDA批准KB - 0742的IND申请，2021年2月启动其1/2期临床试验，预计2022年第四季度报告2期推荐剂量和1期数据 [83] - KB - 0742在MYC依赖的AML异种移植模型MV4 - 11中，间歇性给药策略60mg/kg，三天用药/四天停药，与连续每日给药25mg/kg QD活性相当[88] - 公司于2020年12月获得KB - 0742的IND许可，2021年2月启动KB - 0742在癌症患者中的1/2期临床试验[100] - 公司正在以三天用药/四天停药的间歇性给药方案招募初始剂量递增队列[102] 公司团队情况 - 公司管理团队有获得监管批准和成功商业化超25种治疗产品的记录[33] - 公司总裁兼首席执行官Norbert Bischofberger曾负责超20种产品的监管批准[33] - 公司由经验丰富的执行领导团队和专业的科学团队领导，公司最初由Two River的相关人员创立[33][34][35] - 公司管理层团队拥有成功使超过25种治疗产品获批上市并商业化的记录[50] 疾病相关情况 - NPM1突变存在于约三分之一的成人AML患者中，公司认为利用NPM1突变测试可实现高效监管路径以寻求潜在加速批准[30] - 成人急性髓系白血病（AML）患者五年生存率低于30%，年轻且身体状况较好患者接受强化疗CR率约60% - 70%，多数18个月内复发，老年及身体状况差患者使用HMA的CR率约30% [60] - NPM1突变见于约三分之一的成人AML患者，可作为HOX/MEIS高表达患者选择和MRD评估的生物标志物 [75][76] - MYC和p53两个基因占所有人类癌症的三分之二，人类基因组编码的500多个转录因子中，超过30%在癌症中发挥功能作用[104] 公司研发计划 - 公司预计在2023年为一个药物候选物提交研究性新药申请（IND）[38] 公司药物治疗效果数据 - 自2013年进入临床试验以来，超过1300人接受过恩托司替尼治疗，其中包括700多名血液系统恶性肿瘤患者[55] - 41名复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者接受恩托司替尼治疗，总缓解率（ORR）为61%，中位无进展生存期（mPFS）为13.8个月[58] - 49名经PI3Kδ或BTK抑制剂治疗后进展的CLL患者接受恩托司替尼治疗，ORR为33%，mPFS为5.6个月[58] 公司技术与平台情况 - 公司通过整合癌症模型系统的多组学数据和临床真实世界证据来绘制TRN，应用系统生物学和药物发现专业知识定义TRN肿瘤依赖性的机制基础，利用这些信息通过专有SMM筛选平台或直接针对关键节点来识别小分子调节剂[112] - 公司绘制TRN时，通过整合泛癌多组学数据和临床真实世界证据，在适当背景下识别TRN图谱，以捕捉其肿瘤特异性失调[114] - 公司开发计算生物学能力，识别直接转录因子调节模块并验证，将TRN图谱从关联和相关转变为因果和预测[115] 公司合作协议情况 - 公司与Tempus的研发服务协议为期三年，第一年最低年费150万美元，第二年200万美元，第三年250万美元，里程碑付款最高2240万美元[135][136][137] - 公司2020年7月与Gilead的资产购买协议，支付300万美元现金、发行300万美元可转换本票、偿还0.7万美元负债，已支付2900万美元里程碑款，后续还可能支付5130万美元和11500万美元[139][140] - Gilead对entospletinib、lanraplenib和其他化合物分别享有低十几%到高十几%、高个位数到中十几%、低个位数到中个位数的分层边际特许权使用费[141] - Gilead可转换本票年利率6%，到期后以188567股普通股结算，结算价每股16.15美元[144] - 公司与哈佛的许可协议，支付一次性许可费1万美元，前两年每年维护费2万美元，后续每年2.5万美元[146] 公司药物研发流程 - 公司生成约24 - 48个基因的特征来表征SMM命中情况[121] - 公司目前的发现工作聚焦于HOX/MEIS、MYB、IRF4相关血液恶性肿瘤、AR相关前列腺癌、MYC驱动癌症、ASCL1和SCNC相关癌症[132][133] - 公司利用计算生物学能力确定药物反应预测生物标志物和药效学标志物，设计早期临床试验[129][130] - 公司通过基因表达特征识别功能性结合物，挖掘非功能性结合物转化为双功能分子[121][125] - 公司确定先导分子后，根据具体项目优化其药理特性[127][128] 公司协议终止情况 - 协议除非提前终止，将持续到许可专利的任何有效索赔到期，一方重大违约未在书面通知30天内补救、公司未履行保险义务、公司破产相关事件等情况可导致协议终止[147] 公司商业计划 - 公司计划建立商业基础设施，通过内部资源和第三方合作管理销售、营销和分销，也考虑与药企合作增强商业能力[148] 公司生产情况 - 公司无制造设施，预计未来继续依赖第三方进行产品候选药物的临床前、临床测试及商业化生产，目前按采购订单从制造商获取供应，无长期供应和冗余供应安排[149] - 公司产品候选药物为小分子化合物，可利用易得原料通过可靠、可重复的合成工艺制造，有望在合同制造设施实现低成本生产[150] 公司竞争情况 - 公司在激酶抑制和癌症转录调控领域面临来自药企、学术机构等多方面竞争，成功开发并商业化的产品将与现有和未来产品竞争[151] - 公司主要产品候选药物entospletinib和lanraplenib目前无针对特定AML患者亚组的获批产品，但有多个临床开发中的产品候选药物可能构成竞争或互补[152] - 若KB - 0742获批，将与多种多CDK抑制剂及其他早期临床或临床前开发的药物竞争[153] 公司专利情况 - 截至2022年2月1日，entospletinib专利组合包括超17项美国已授权专利、144项外国已授权专利和16项待决专利申请，专利名义期限2029 - 2037年；lanraplenib专利组合包括7项美国已授权专利、98项外国已授权专利和36项待决专利申请，名义期限2034 - 2037年；KB - 0742有1项美国专利和42项待决专利申请[162][163][164] - 美国专利期限一般为自最早非临时申请提交日起20年，可因专利期限调整或Hatch - Waxman法案延长，也可能因终端弃权缩短[166] 美国新药审批流程 - 美国新药需经FDA的NDA流程批准才能合法上市，过程包括提交IND、完成临床前测试、开展临床试验、提交NDA、通过FDA咨询委员会审查和检查等，不遵守规定可能面临制裁[167][168][169] - 新药开发时公司可在提交IND前、2期结束、提交NDA前与FDA会面，2期结束会议用于讨论结果和提出3期计划[173] - 临床研究分3期，1期测试安全性等，2期评估初步疗效等，3期扩大人群评估剂量和疗效[173] - 公司提交NDA需支付大量用户费用，孤儿药产品在特定情况可免交[176] - FDA对标准新分子实体NDA的审查目标是从“提交”日期起10个月，通常需12个月，提交后60天内进行初步审查[177] - 产品获批后，FDA可能要求进行4期上市后研究和监测，也可能限制产品进一步营销[181] - PREA要求公司为多数药物开展儿科临床试验，原始NDA和补充材料需包含儿科评估[182] - 符合条件的新药可获快速通道指定，FDA可对其NDA部分内容进行滚动审查[183] - 有潜力提供更好治疗的产品可获优先审查，FDA会在6个月内审查，而新分子实体NDA通常为10个月[184] - 治疗严重疾病且对替代终点有影响的产品可获加速批准，获批后可能需进行上市后临床试验[185] - 产品获批后，公司受FDA持续监管，变更需审批，还需支付年度计划费用，违反规定可能被撤销批准[188] 美国新药市场独占期情况 - 美国FDCA为首个获得新化学实体新药申请批准的公司提供5年非专利市场独占期，期间FDA不接受或批准基于相同活性成分的简略新药申请或505(b)(2)新药申请，但4年后若包含专利无效或不侵权证明可提交申请[192] - 若新临床研究对新药申请或现有新药申请补充获批至关重要，FDCA提供3年市场独占期，仅涵盖基于新临床研究获批的修改内容，不影响FDA批准原适应症药物的简略新药申请或505(b)(2)新药申请[193] - 若应FDA书面要求对儿童进行临床试验，可获得6个月儿科独占期附加在其他独占期上；孤儿药独占期在特定情况下可提供7年市场独占期[194] 美国医疗相关法律法规 - 美国联邦反回扣法禁止为诱导或奖励医疗服务推荐、购买等提供报酬；联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假或欺诈性索赔；HIPAA禁止欺诈医疗福利计划或作出虚假医疗陈述；医师支付阳光法案要求相关制造商向CMS报告支付和价值转移信息[197] - 州和地方医疗保健法律法规可能限制制药行业商业行为，如反回扣和虚假索赔法、合规指南、定价和营销报告要求等[198] 药品销售与报销情况 - 药品销售部分取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，第三方支付方决策因计划而异，且报销水平不断降低，国际市场报销和支付系统差异大，存在价格上限[200][201][203] 美国医疗法案情况 - 2010年3月美国ACA法案将品牌药制造商向Medicaid支付的最低回扣从15.1%提高到23.1%，要求收取Medicaid管理式医疗组织支付药物的回扣，对制药商或进口商征收年费等[204] - 2017年特朗普签署行政命令延迟ACA部分条款实施，同年《减税与就业法案》取消ACA的“个人强制保险”税；2020年联邦支出法案永久取消“凯迪拉克”税和医疗设备税，2021年取消健康保险公司税[205] - 自ACA颁布后，提出并通过其他立法变更，包括每个财政年度将Medicare向供应商的付款总额削减2%，直至2031年（因疫情在2020年5月1日至2022年3月31日暂停），2022年实际削减1%，最终财年最高削减3%[206] - 2021年拜登签署《美国救援计划法案》，从2024年1月1日起取消单一来源和创新多来源药物的法定Medicaid药品回扣上限（目前为药品平均制造商价格的100%）[206][207] 公司员工情况 - 截至2022年1月1日，公司有96名全职员工，其中48人拥有博士或医学学位，72人从事研发和技术运营工作[215] - 公司有3名专职全职员工负责执行人力资本管理战略和监督人力资源流程[215] - 公司员工未由工会代表，也不受集体谈判协议覆盖，与员工关系良好，自成立以来员工流动率较低[215] 体外诊断相关法规 - 若治疗产品的安全有效使用依赖体外诊断，FDA通常会要求同时批准或放行作为伴随诊断的该诊断产品[209] - 体外诊断作为医疗器械受FDCA及其实施条例等法规监管，需获得FDA营销许可，主要类型有510(k)放行和PMA批准[210] - PMA审批过程可能需要数年或更长时间，需提供临床和临床前数据，申请需缴纳费用，某些设备的PMA通常需包含广泛的临床前和充分且良好对照的临床试验结果[211] - PMA审批不保证通过，FDA可能因申请缺陷做出不予批准决定，要求补充昂贵且耗时的数据，延迟审批[212] - 设备上市后仍受重大监管要求约束，只能用于获批用途和适应症，制造商需进行注册和设备列表，生产过程需符合QSR，FDA会对国内外设施进行检查[213] 公司法律诉讼情况 - 公司目前未参与任何重大法律诉讼，但此类诉讼或索赔可能因辩护和和解成本等因素产生不利影响[214]