财务数据关键指标变化 - 截至2020年12月31日，公司累计赤字为7.546亿美元[183] - 2020年净亏损为9240万美元，2019年为6580万美元，2018年为9620万美元[183] - 截至2020年12月31日，公司拥有现金及现金等价物1140万美元，可销售债务证券5480万美元[189] 运营费用与资本需求 - 公司预计2021年运营费用将继续增加，主要由于研发费用增加以及与ImmunityBio的联合COVID-19合作[184] - 公司预计现有现金、现金等价物及可销售债务证券投资，加上从关联实体借款的能力，足以支撑财务报表发布后至少12个月的运营[189] - 公司未来资本需求可能因多种因素显著增加，包括为当前及未来产品候选物获取监管批准和上市许可的成本[190] - 公司可能需要通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，这将稀释现有股东权益[192] - 公司认为，鉴于持续预期的运营现金流出，若无额外资金或财务支持，其持续经营能力存在重大疑问[189] - 公司预计在截至2021年12月31日及以后的年度将继续投入研发支出[195] 业务战略与收入预期 - 公司业务战略的关键是大量投资扩展其haNK、taNK、t-haNK、MSC和ceNK平台及产品候选物开发[184] - 公司预计在未来至少几年内不会有任何重大的产品销售或收入[184] 产品管线与开发计划 - 公司所有产品候选物（包括haNK, taNK, t-haNK, ceNK和MSC）均处于不同开发阶段，且均需大量额外临床测试才能寻求监管批准和商业销售[199] - 公司目前正在进行多项临床试验，针对包括默克尔细胞癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌等至少9种癌症适应症以及COVID-19感染[246] - 公司计划将PD-L1.t-haNK、haNK等候选产品与现有疗法联用开发，例如针对默克尔细胞癌，计划评估haNK与N-803及avelumab联用[221] - 针对胰腺癌、三阴性乳腺癌和乳腺癌，公司计划评估PD-L1.t-haNK与N-803及aldoxorubicin联用[221] - 针对非小细胞肺癌，公司计划评估PD-L1.t-haNK与N-803及一种检查点抑制剂联用[221] - 公司从Viracta获得了其II期候选药物VRx-3996的全球独家权利，用于与NK细胞疗法平台联用[279] 市场竞争 - 公司面临来自4家已获批T细胞疗法公司的竞争，包括诺华、吉利德/Kite Pharma（两种疗法）和百时美施贵宝[216] - 目前有1种已获批的树突状细胞癌症疫苗，由Dendron Pharmaceuticals销售，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌[216] - 公司COVID-19疫苗候选产品面临激烈竞争，许多竞争对手的研发阶段更靠后，部分已进入II期和/或III期临床试验，或在某些地区已获得紧急监管批准[218] 临床开发风险 - 临床开发过程漫长、昂贵且结果不确定，早期研究结果可能无法预测未来临床试验结果[226] - 公司产品候选物的临床开发过程漫长且昂贵，结果不确定，早期研究结果可能无法预测后期试验结果[232] - 临床试验可能因多种原因延迟或终止，包括与监管机构在试验设计上存在分歧、患者招募困难、安全问题或供应链问题等[229] - 公司可能因安全性问题、未能证明产品益处或监管变化等原因，被要求暂停或终止候选产品的临床试验[230] - 临床前或临床试验的延迟或终止将延迟或阻碍公司产品候选物的收入产生，并显著增加成本[231] - 临床试验不确定、昂贵且耗时多年，早期结果可能无法预测后期结果，可能无法证明haNK、t‑haNK、MSC和ceNK细胞对目标适应症有效或发现意外副作用[299] - 临床试验延迟或终止可能严重影响开发及合作时间线，导致股价下跌，且若未完成临床试验并获监管批准，可能无法收回已投入的大量开发成本[301] - 患者招募受多种因素影响，是决定临床试验时间的关键因素[234] - 临床试验可能因多种原因被公司、监管机构或伦理委员会延迟、暂停或终止，包括未能遵守监管要求、出现未预见的安全问题或缺乏足够资金[235] - 公司部分临床试验使用关联方Immuno-Oncology Clinic, Inc.，若数据不充分或存在完整性问题，可能导致研究需重做或更换试验点，显著延迟临床开发计划并产生额外成本[238] - 同情用药项目中，一名胰腺癌患者在接受公司产品候选物治疗后获得6个月的完全缓解，但此结果不能代表对照临床试验的结果，也不能用于支持监管申请[239] - 公司NK平台产品候选物仅在少数患者中进行过测试，结果可能无法代表大规模临床试验的安全性和有效性[244] - 公司缺乏长期安全性数据，无法在近期内获得aNK平台产品候选物的长期有害影响数据[245] 监管审批风险 - 公司尚未在美国或任何其他国家获得任何产品候选物的监管批准[240] - 公司aNK平台候选产品尚未在美或任何外国市场获准销售，需完成大量临床前研究、临床试验及严格监管审批程序，无法保证及时或最终获批[298] - 即使临床试验成功完成，FDA也可能仅批准进行成本高昂的批准后额外临床试验，或批准比原请求更有限的适应症或更窄的患者群体[241] - 使用公司产品候选物可能伴随副作用或不良事件，这可能影响获得监管批准或上市，并可能导致额外研究、开发中止或产品责任诉讼[242] - 若产品商业化，公司需按规定报告不良事件，未能遵守报告义务可能导致刑事起诉、民事罚款、产品扣押或未来产品批准延迟[243] - 迄今为止FDA仅批准少数细胞疗法上市，aNK平台产品新颖性可能导致监管机构缺乏评估经验，从而延长审评、增加成本并延迟或阻碍商业化[300] - 即使aNK相关平台产品获监管批准，后续持续监管可能限制其生产与销售，包括可能要求进行昂贵的批准后研究，并受标签、包装、广告等持续要求约束[303] - 公司产品在美国以外市场获得监管批准面临额外临床研究要求，可能导致重大延迟和成本增加[308][309] - 品牌名称需获FDA批准，若被拒绝需更换名称并可能损失现有商标申请资源[312] - 政府停摆（如2018年12月22日开始的事件）可能影响FDA审查进程，从而对公司业务产生重大不利影响[329] - 公司业务依赖于FDA、SEC等政府机构的正常运作，其资金变化可能影响新产品的审评审批[328] 制造与供应链风险 - 公司在haNK、taNK、t-haNK和ceNK细胞的大规模、低成本制造方面经验有限，尚未证明具备支持商业销售的产能[257] - 公司已遭遇制造成本增加以及haNK、taNK、t-haNK和ceNK细胞制造产量偶发性下降的问题[257] - 公司目前的生产工艺在可重复性、产量、纯度或其他性能指标上可能未达预期，且未经验证，可能无法成功实现产品商业化[259] - 公司已建立NK细胞生产能力以满足临床试验的预期需求，但可能无法成功扩大产能以满足当前及未来需求[260] - 公司尚未开发出经验证的、用于大规模冷冻和解冻taNK及t‑haNK细胞的方法，这可能影响产品的储存、分销和规模化生产[265] - 公司及其未来可能使用的第三方制造商必须持续遵守cGMP法规，否则可能导致FDA不批准haNK、taNK、t‑haNK或ceNK细胞上市[262] - 生物制药生产设施需持续接受FDA等机构cGMP合规审查及突击检查，任何重大工艺变更可能需要FDA等机构额外事先批准，不合规可能导致刑事起诉、民事处罚、产品召回或停产[304] - 公司依赖第三方供应商提供如X‑VIVO 10培养基等关键生产物料，供应链中断可能对产品生产造成重大不利影响[259] - 公司的主细胞库和工作细胞库储存在第三方生物样本库及自有生产设施中，若因设备故障或灾害受损，将影响临床供应并延迟患者治疗[261] - 公司尚未对用于培养haNK、taNK、t‑haNK和ceNK细胞的培养基进行长期影响研究，其中可能含有有害物质[274] - 若制造设施搬迁，公司可能需要向FDA证明新设施生产的细胞与原设施相似，否则可能被要求重复临床试验，导致批准延迟[258] - 公司依赖第三方医疗专业人员为患者施用细胞产品，若操作不当可能降低疗效或造成患者伤害，进而影响公司业务[266] 商业化与市场风险 - 公司目前没有市场营销和销售组织，也没有营销产品的经验[276] - 建立内部销售、营销和分销组织将需要大量资本支出、管理资源和时间[276] - 即使产品获得批准，若未能获得广泛的市场认可和使用，公司的经营业绩和财务状况将受到不利影响[268][269] - 产品商业成功依赖第三方支付方覆盖和报销，但存在不确定性且流程耗时耗资[313][314][316] - 患者使用产品需支付方提供足够报销覆盖，否则可能影响市场接受度[315] - 产品定价可能受到不利的法规、第三方报销实践或医疗改革举措的影响，从而损害公司业务[270][271] - 欧洲等市场药品定价受政府控制，需进行成本效益对比试验且定价谈判耗时[317] - 若仿制药或生物类似药获批，可能大幅减少公司产品销售额[296] - 基于细胞的免疫疗法公众舆论可能影响公司及候选产品认知，导致更严监管、标签要求及需求下降，并可能不利影响临床试验入组[297] 合作与依赖风险 - 公司于2020年第三季度与关联方ImmunityBio签订了联合COVID-19合作协议[279] - 公司与ImmunityBio合作开发的COVID-19疫苗候选物处于I期试验，缺乏人体测试数据和有限的临床前数据，开发时间线和批准存在重大不确定性[250] - 公司高度依赖包括CEO Richard Adcock、执行主席Patrick Soon-Shiong博士等关键管理人员，其离职将对业务造成重大不利影响[251] - 公司依赖第三方及关联方（如The Clinic）进行临床前研究和临床试验，存在延迟或无法获得监管批准的风险[246][247] - 如果联用疗法所需的第三方供应商无法生产足够数量用于临床试验或商业化，或联用疗法成本过高，公司的开发和商业化努力将受到损害[225] 新冠疫情相关影响 - 新冠疫情预计将对公司业务产生短期及更长期的不利财务影响，尽管迄今为止影响尚不重大[195] - 新冠疫情导致新患者入组速度在短期内放缓，可能影响临床试验按计划或按时完成[195][198] - 新冠疫情可能导致供应链中断，例如影响第三方供应商的人员可用性或生产力，以及原材料成本上涨[195] - 新冠疫情已导致并可能继续导致美国和全球资本市场严重动荡和波动，可能影响公司股价、资本成本及未来融资能力[198] - 持续的冠状病毒大流行可能对公司临床试验、临床前研究和供应链造成重大干扰[286] - 若小部分制造、分析、工艺开发或转化研究相关员工集群感染COVID-19，将导致办公室或制造设施暂时关闭[290] - 公司已将先前用于肿瘤试验产品生产的GMP设施转用于生产COVID-19候选疫苗[206] - 公司正在准备一个新的、设备齐全的场地来生产肿瘤临床试验产品，但无法保证能获得GMP认证或控制相关成本与延迟[206] - 为支持联合COVID-19合作，公司重新调配了部分人员和位于加州卡尔弗城的制造设施，这可能对当前肿瘤试验运营产生不利影响[207][208] - 公司计划雇佣更多员工支持联合COVID-19合作，这将增加公司开支[208] 法律与合规风险 - 获得FDA批准并开始在美国商业化产品后，公司受相关法律约束的风险和合规成本将显著增加[293] - 公司面临州及外国类似但可能更严格的医疗法规，包括需报告向医生等支付款项及营销支出，并遵守更严的健康信息隐私安全法[294] - 违反联邦反回扣法等可能导致民事、刑事及行政处罚、罚款、被排除出Medicare和Medicaid等联邦医疗计划，对公司运营和业绩产生重大不利影响[295] - 《平价医疗法案》规定品牌药制造商需支付年度费用，并按市场份额分摊[319][321] - 医疗补助药品回扣计划要求品牌药和仿制药制造商支付平均制造商价格的23.1%和13%作为回扣[321] - 医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划要求制造商对适用品牌药提供70%折扣[321] - 出口管制和反腐败法律不合规可能导致巨额罚款、特权丧失甚至监禁[323][325] - 违反GDPR等数据保护法规可能导致最高2000万欧元或公司全球年收入4%的罚款（以较高者为准）[330] - 应对执法行动可能导致管理层注意力被严重分散，并产生重大辩护、合规成本及专业费用[326] 知识产权风险 - 公司拥有NK‑92细胞系的全球商业权利，并控制haNK、taNK、t‑haNK、MSC和ceNK细胞在关键地区的商业用途[331] - 公司依赖专利、商业秘密和保密协议的组合来保护其产品候选物的知识产权[331] - 美国专利自然保护期通常为自最早有效非临时申请日起20年[335] - 专利挑战或FDA透明度倡议可能削弱公司的商业秘密保护[336][333] - 美国专利法改革（如《莱希-史密斯美国发明法案》）增加了专利无效的风险和不确定性[338][339][340] - 公司在全球维护专利成本极高，且在美国以外部分国家的知识产权保护范围小于美国[342] - 欧洲专利局授予的专利可在授权公告后9个月内被任何人提出异议[343] - 在印度、中国等部分欧洲和发展中国家存在强制许可法律，公司可能被迫向第三方授予专利许可[344] - 公司需向美国专利商标局及外国专利机构按期缴纳专利维持费等费用，未遵守可能导致专利失效[346] - 公司目前未发现任何已授权专利会阻碍其候选产品（若获批）上市[347] - 若专利侵权索赔成功，公司可能需支付巨额赔偿，包括故意侵权情况下的三倍损害赔偿及律师费[349] - 专利诉讼和行政程序费用高昂且耗时，可能消耗大量管理层时间[350][356] - 公司拥有的10项美国授权专利中，有1项（美国专利号10,456,420）正面临发明权属争议[360] - 2020年5月下旬，公司收到Fox Chase Cancer Center指控其违反许可协议的信函，若指控成立可能丧失许可权利[360] - 公司与Hans Klingemann博士的许可协议约定，支付特许权使用费的义务持续至底层专利到期[359] - 公司面临知识产权风险，例如中国至少有一家公司可能未经许可使用其NK‑92细胞系[341] 公司治理与股权结构 - 公司执行主席Patrick Soon-Shiong及其关联实体截至2020年12月31日共同持有约64.4%的已发行普通股[370] - 若Patrick Soon-Shiong持有的90万股期权全部行权，其与关联方持股比例将增至约64.7%[370] - 若与ImmunityBio的合并完成，Patrick Soon-Shiong将持有合并后公司约82%的已发行普通股[370] 与ImmunityBio的合并交易 - 合并交易需在2021年9月20日前获得多数少数股东的批准，否则交易将无法完成[363] - 若大量ImmunityBio股东行使异议评估权，合并后公司的现金资源可能被大量消耗[366] - 与ImmunityBio的合并预计将产生大量法律、会计及财务顾问等交易费用[367] - 合并后的公司成功整合及实现预期协同效应存在不确定性[364][365] 股价与市场流动性风险 - 公司普通股市场交易不活跃，可能影响股东出售股票或公司通过发行股票融资的能力[371] - 公司股价可能因临床试验结果、监管决策、管理层变动等多种因素出现大幅波动[372] - 过去证券集体诉讼常在股价波动后发生，可能导致公司产生重大成本并分散管理层注意力[373] 其他运营风险 - 截至2020年12月31日，公司拥有171名员工，需要大幅增加人员以支持业务计划[256] - 公司计划在国际市场寻求产品候选物的监管批准，将面临额外风险[278] - 网络安全威胁风险在可预见的未来预计将保持高位[282] - 公司总部位于加州，靠近主要地震带和火灾区，运营可能受自然灾害影响[285]