DM199在AIS治疗的临床试验结果 - 公司ReMEDy 2期AIS试验显示，90天治疗期内严重复发性中风绝对减少13.4%（p=0.03）[23] - 公司AIS的2期ReMEDy研究中，DM199治疗组1名（2%）患者出现严重复发性中风，安慰剂组7名（16%）（p=0.028），7名中有4名死亡（p=0.28）[33] - 公司AIS的2期ReMEDy研究部分参与者中，DM199治疗组90天完全或接近完全康复比例为36%，安慰剂组为14%，绝对增加22%[34] - AIS Phase 2 ReMEDy研究于2018年2月开始招募，2019年10月结束，共招募92名参与者，活性治疗组严重复发性中风患者数量相对安慰剂组有86%（P=0.028）的相对减少[100] - 排除接受机械血栓切除术的参与者后，DM199治疗组90天完全或接近完全康复的参与者比例为36%，安慰剂组为14%，绝对增加22%；活性治疗组受试者死亡率从安慰剂组的24%降至12%，相对减少50%[101] - 评估可评估参与者（n=91）时，DM199治疗组第22天NO增加105%、PGE2增加54%，90天C反应蛋白减少70%[104][105] - 2型糖尿病患者中，活性治疗组第22天血糖平均降低1.9 mmol/l（p=0.06），安慰剂组平均增加0.08 mmol/l（p=0.94）[106] - eGFR <70 mL/Min/1.732的参与者中，DM199组第22天eGFR至少增加2 mL/Min的比例为77%，安慰剂组为20%（p=0.007）[107] DM199在CKD治疗的临床试验结果 - 公司2019年完成的中度CKD患者DM199的1b期单剂量药代动力学研究中，给药约24小时后，生物标志物一氧化氮和前列腺素E2分别短期改善27.2%和40.6%[23] - CKD Phase 1b研究中，3µg/kg剂量水平下，中度和重度CKD患者PK曲线与健康受试者相似，前28名受试者短期PD结果显示NO平均增加35.2%、PGE2平均增加41.2%、eGFR平均增加4.08 mL/min/1732、尿白蛋白肌酐比平均降低18.7%[113] 公司临床试验进展 - 公司CKD的2期REDUX试验截至报告日期已招募68名参与者，暂无结果公布[35] - 公司计划在2021年第一季度末提交AIS的DM199新药研究申请[39] - 公司IgA肾病、非裔美国人CKD和糖尿病肾病的DM199 2期试验正在招募或已完成招募[39] - AIS的DM199 Phase 2/3研究预计招募300 - 350名18岁以上患者，目标人群约占AIS患者的80%[99] - CKD Phase 2 REDUX研究计划招募约90名参与者，分三个队列，截至2021年3月1日，已招募68名受试者，预计2021年下半年完成队列I和队列II，队列III预计2021年第二季度公布顶线结果[111][112] - 公司计划在2021年第一季度末为AIS的DM199研究提交IND申请[97] 中风和慢性肾病的市场情况 - 美国、欧洲和日本每年约170万人，全球约1500万人患中风，其中500万人死亡，500万人永久残疾，约87%的中风为缺血性[53] - 美国每年约79.5万人患中风，其中约61万人是首次发病，约18.5万人是复发性中风，占比25%[54] - 2014 - 2015年美国中风平均成本近460亿美元[55] - 美国3700万人患有慢性肾病，超40%的2型糖尿病患者和20%的1型糖尿病患者最终会发展为慢性肾病[68] - 总体人群中3.6%有发展为终末期肾病的终身风险[69] KLK1相关治疗情况 - 公司预计约25家公司在中日韩销售猪源激肽释放酶1，1家销售人尿源激肽释放酶1[40] - 猪源KLK1用于治疗日本、中国和韩国的CKD等血管疾病，估计有数百万患者接受过治疗[79] - pKLK1+ARB治疗1个月，UAER降低57.7%和63.2%；pKLK1治疗2个月，eGFR增加27.0和4.8；pKLK1+ARB治疗3个月，UAER降低46.4%等[80] - 一项90名患者的研究中，猪源KLK1与ARB联用恢复了正常肾功能[81][83] - 自2005年在中国获批以来，已有超60万中风患者接受Kailikang治疗，超50项临床研究涵盖超4000名患者[63] - 一项涉及446名患者的双盲安慰剂对照试验显示，Kailikang治疗在治疗后三周和三个月的欧洲中风量表和日常生活活动评分显著更好[63] - 一项涵盖2433名患者的综合荟萃分析表明，人尿KLK1可改善急性缺血性中风患者的神经功能缺损和长期预后[64] - 一项回顾性研究显示，接受人尿KLK1治疗的急性缺血性中风患者一年内复发性中风减少39%（p = 0.009）[65] 治疗药物对比与优势 - tPA治疗急性缺血性中风的时间窗为4.5小时，机械血栓切除术为6小时以上，DM199可达24小时[58] - 急性缺血性中风（AIS）目前有tPA一种获批治疗药物，治疗窗口为发病后4.5小时内[90] - 慢性肾病（CKD）在美国有ACEi和钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂两种获批治疗药物[91] - 有多种治疗CKD和IgAN的药物处于临床开发阶段[92][94] - DM199治疗旨在补充KLK1水平，避免ACEi药物的副作用[96] - 2017年完成的健康志愿者Phase 1b研究发现，IV输注DM199可模拟IV给药的Kailikang药物特征，SC注射DM199有更优PK曲线[115] - 2013 - 2014年完成的五项DM199临床试验涉及超120名志愿者，显示DM199耐受性良好，有明确生理活性，SC注射后半衰期延长[116][118] - 目前尚无合成版KLK1获批用于人类，公司的DM199作为合成版KLK1有潜在商业优势，亚洲已有KLK1治疗多种疾病的市场，估计数百万患者已接受治疗[121][122] - KLK1治疗副作用有限，临床试验中仅在高于预期治疗剂量10至20倍时出现体位性低血压[123] - 2017年完成DM199与人体尿液形式KLK1药代动力学对比临床试验，静脉注射时两者药代动力学相似，皮下注射时DM199作用时间更长[123] - 公司认为DM199在配方、制造、监管等方面相比从人尿或猪胰腺提取的KLK1有显著优势[125] 公司目标 - 公司长期目标是成为重组蛋白治疗严重和危及生命疾病的领导者[46] - 公司近期目标是专注设计和启动AIS的DM199 ReMEDy 2期2/3研究，完成CKD的DM199 REDUX 2期研究[48] 药品审批相关 - 美国药品审批流程中，1期临床研究通常由“数十”名健康志愿者参与，3期临床研究有时会有数千名患者参与[139][142] - 欧洲药品管理局（EMA）成立于1995年，药品审评和审批流程与美国食品药品监督管理局（FDA）类似[150] - 公司产品候选药物的临床测试、制造等活动受美国等国家政府当局广泛监管，违规将面临多种制裁[133] - 美国药品审批需经过临床前研究、临床研究（含1 - 4期）、FDA审评批准和上市四个阶段[137][138][144][145] - DM199若获批，根据2009年生物制品价格竞争与创新法案可获得12年数据独占期[127][149] 公司财务与报销相关 - 公司预计研发费用未来会持续增加，因推进DM199临床试验及拓展产品候选组合[156] - 公司预计至少3 - 5年才有产品候选药物可商业化[160] - 公司产品若获美国医保、医疗补助等项目报销，需遵守多项联邦和州法律[151] - 公司获批产品销售依赖第三方支付方的覆盖范围和充足报销，但新产品报销情况存在不确定性，且产品定价和销售可能受政策压力影响[152] - 公司无产品销售收入，至少三到五年内也不会有，需额外资金开展研发等业务[194] 公司专利情况 - 公司DM199专利组合包括3项已授予的美国专利、1项已授予的欧洲专利，以及在澳大利亚、加拿大等多地的待决申请[165] - 已授予的专利中，部分专利预计2033年到期，待决申请若获批预计2038年到期[166][171] 公司人员情况 - 截至2020年12月31日，公司有11名员工，其中10名为全职员工[172] - 公司总裁兼首席执行官Rick Pauls，49岁；首席财务官兼秘书Scott Kellen，55岁；首席医疗官Harry Alcorn，64岁；负责监管事务的副总裁Sydney Gilman，68岁[173] - Rick Pauls于2010年1月被任命为总裁兼首席执行官，自2005年4月起担任董事会成员[174] - Scott Kellen于2018年1月加入公司任财务副总裁，4月被任命为首席财务官兼秘书[176] - Harry Alcorn于2018年8月被任命为首席医疗官，有超30年临床研究经验[177] - Sydney Gilman于2019年11月被任命为负责监管事务的副总裁，有20多年制药行业经验[178] 公司身份与法律影响 - 公司作为新兴成长型公司，自2018年12月31日起最多可维持五年，若年度总收入超10.7亿美元或三年发行超10亿美元非可转换债务等情况发生，将提前结束该身份[183] - 公司受不列颠哥伦比亚省公司法管辖，在某些情况下对股东的影响与美国公司法不同[198] - 公司可能在未来纳税年度被归类为“被动外国投资公司”，这可能对美国股东产生不利的美国联邦所得税后果[198] 公司面临的风险与挑战 - 公司DM199产品面临来自制药、生物技术等多方面的竞争，竞争对手资源更丰富[84][85] - DM199产品候选至少三到五年内不具备商业可行性，其临床和商业成功取决于诸多不可控因素[199][201] - 若DM199或未来产品候选的临床试验无法证明安全性和有效性，公司将产生额外成本、面临开发延迟甚至无法商业化[204] - 开展临床试验需进行临床前研究和大量人体试验，成本高、设计实施难、耗时长且结果不确定[205] - 若临床测试中患者招募困难或出现其他延迟，DM199或未来产品候选商业化将推迟，公司业务可能受损[206] - 临床试验的开始和完成可能因多种原因延迟，如患者选择替代治疗、监管机构暂停或终止试验等[207] - 产品开发成本会因测试或审批延迟、临床试验规模和数量增加而上升，监管要求和政策变化也会影响成本、时间和试验完成情况[210] - 新冠疫情导致REDUX试验入组延迟，可能继续影响入组并扰乱其他临床试验，阻碍DM199获得监管批准[211] - 因疫情防控措施，REDUX临床试验前两队列入组慢，预计2021年下半年完成第一和第二队列[212] - 疫情对公司业务和临床试验的影响不确定，可能导致入组和保留参与者困难、启动新试验点延迟等[213] - REDUX临床试验完整数据读出的预期时间表已受负面影响，影响监管申报时间和DM199商业化进程[215] - DM199可能产生不良副作用，导致监管批准延迟或受限，影响商业范围和公司业务[216] - 临床试验中虽未出现重大不良事件，但DM199可能出现不良副作用，导致试验中断、延迟或终止[217] - 若临床试验未按监管要求进行、结果不佳或设计不合理，公司可能需暂停、重复或终止试验[219] - 临床试验需符合FDA的cGCP要求和适用的外国监管机构要求，可能因多种原因被暂停[220] - 公司已起诉一家合同研究组织，要求其遵守临床试验研究协议条款，但截至目前诉讼未成功[193]