融资活动 - 2017年3月首次公开募股及并发私募配售获得毛收益5430万美元[369] - 2018年5月向第三方投资者发行739,095股普通股，总现金对价为2000万美元[369] - 截至年报日期，通过ATM计划已出售630,228股普通股，总毛收益为1320万美元[370] - 2019年6-7月，万春布林子公司出售3.38%股权，获得现金对价人民币7000万元（约1010万美元）[371] - 2019年7月完成承销发行，获得毛收益3500万美元[371] - 2019年10-11月完成承销发行，获得毛收益2580万美元[372] - 2020年6月完成承销发行及并发私募配售，获得毛收益3390万美元[372] - 2020年11月完成承销发行，获得毛收益8630万美元[372] 业务合作与授权收入 - 2020年11月，SEED与礼来达成合作，获得1500万美元首付款及初始股权投资，并有资格获得总计约7.8亿美元的潜在里程碑付款[373] - 2021年8月，万春布林与恒瑞医药达成协议，获得首付款人民币2亿元（约3100万美元），并有资格获得高达人民币11亿元（约1.71亿美元）的里程碑付款[374] - 公司与礼来的合作中，子公司SEED获得了1500万美元的预付款和初始股权投资[435] - 根据与礼来的协议，SEED有资格获得总计约7.8亿美元的潜在临床前、临床开发、监管和商业里程碑付款，以及分层销售分成[435] - 在与恒瑞医药的协议中，子公司万春布林获得了2亿元人民币（约3100万美元）的预付款[442] - 根据与恒瑞医药的协议，万春布林有资格获得高达11亿元人民币（约1.71亿美元）的监管和销售里程碑付款[442] 普那布林临床疗效数据（CIN适应症） - Plinabulin在Study 101的2期部分中，将3/4级中性粒细胞减少症发生率从多西他赛单药组的26%显著降低至Plinabulin联合组的7% (p=0.002)[388] - 在PROTECTIVE-1的2期部分中，Plinabulin (20 mg/m²) 与Neulasta的4级中性粒细胞减少症发生率均为14%[393] - 在PROTECTIVE-1的2期部分中，Plinabulin组的骨痛发生率为11%（第3天后为0%），显著低于Neulasta组的35%[394] - 在PROTECTIVE-1的2期部分中，Neulasta组有45%的患者出现血小板减少症，而Plinabulin (20 mg/m²) 组为0%[394] - 在PROTECTIVE-2的3期注册研究中，主要终点（4级中性粒细胞减少症预防率）显示，联合组为31.5%，显著优于培非格司亭单药组的13.6% (p=0.0015)[400] - 在PROTECTIVE-2的3期研究中，关键次要终点显示，联合组无3/4级中性粒细胞减少症患者比例为20.7%，显著高于培非格司亭单药组的4.6% (p=0.0003)[400] - 在PROTECTIVE-2的3期研究中，探索性终点显示，联合组严重中性粒细胞减少症发生率为21.6%，显著低于培非格司亭单药组的46.4% (p=0.0001)[400] 普那布林临床疗效数据（NSCLC适应症） - 普那布林联合多西他赛在III期研究（DUBLIN-3）中达到主要终点，ITT人群总生存期显著改善：中位OS为10.5个月 vs 9.4个月，风险比0.82，p=0.0399[412] - III期研究关键次要终点显示，联合治疗组客观缓解率为12.2%，显著高于单药组的6.7%（p=0.0275）[413] - III期研究中，联合治疗组第1周期第8天4级中性粒细胞减少症发生率为5.3%，远低于单药组的27.8%（p<0.0001）[413] - III期研究24个月总生存率联合治疗组为22.1%，单药组为12.5%（p=0.0072）；36个月生存率分别为11.7% vs 5.3%（p=0.0393）[413] - 在II期研究的机制性亚组分析中，联合治疗组中位OS达11.3个月，单药组为6.7个月，延长4.6个月；客观缓解率为18.4% vs 10.5%[410] 普那布林联合免疫疗法临床数据 - 在小细胞肺癌的I/II期研究中，普那布林联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗三药方案在13名可评估患者中显示出46%的客观缓解率[424] - 临床前研究显示，普那布林联合PD-1抗体及CTLA-4抗体的三药组合使肿瘤体积比对照组缩小约40%[417] - 在PD-1无响应的乳腺癌模型中，普那布林联合抗PD-1及放疗的三联疗法实现了100%的完全缓解率[418] - Plinabulin与PD-1/PD-L1抗体及放疗在三联疗法中，在动物模型上实现了100%的肿瘤缩小[426] 市场与竞争格局 - 全球NSCLC市场规模预计将从2021年的267亿美元增长至2026年的446亿美元，年增长率10%[403] - 在中国，NSCLC靶向药物销售额从2018年的127亿元人民币增长至2020年的291亿元人民币[403] - 在多西他赛治疗中，高达40%的患者会出现中性粒细胞减少症；雷莫西尤单抗联合多西他赛方案则导致49%的严重中性粒细胞减少症[406] - 在一线非小细胞肺癌治疗中，约50%的患者对PD-1抗体+培美曲塞方案治疗失败，导致后续治疗选择受限[407] - 在非小细胞肺癌（NSCLC）的二线/三线治疗中，仅有雷莫芦单抗/多西他赛联合疗法及多西他赛被有效批准[458] - 公司产品Plinabulin与G-CSF联合疗法有望成为约30年来首个提升CIN预防标准的新疗法[460] - 公司认为Plinabulin与G-CSF联用，因其联合用药的适应症，将与已建立的G-CSF生产商面临最小竞争[460] - 公司面临来自大型制药公司的竞争，例如百时美施贵宝销售Opdivo（纳武利尤单抗），默克公司销售Keytruda（帕博利珠单抗）[458] - 公司面临来自礼来公司的竞争，其销售Cyramza（雷莫芦单抗）[458] - 公司面临来自安进公司等G-CSF疗法主要制造商的竞争，以及Coherus、Mylan、Sandoz和辉瑞等公司的长效G-CSF生物类似药[460] - 公司面临来自G1 Therapeutics公司的竞争，其产品COSELA（曲拉西利）已被批准用于治疗SCLC的CIN[460] 产品机制与知识产权 - 公司产品Plinabulin作为一种强效树突状细胞成熟剂，其独特机制可导致肿瘤抗原特异性T细胞活化[459] - 公司产品Plinabulin能有效激活免疫防御蛋白GEF-H1，该蛋白已被证明可延长多种癌症患者的生存期[459] - 截至2022年3月21日，公司在40个司法管辖区拥有或共同拥有122项专利，其中包括21项美国授权专利[446] - 公司拥有19项针对Plinabulin及其类似物的美国授权专利，到期时间在2023年至2037年之间[447] 研发与注册进展 - 公司已启动多项研究者发起的I/II期临床试验，探索普那布林与免疫检查点抑制剂（如纳武利尤单抗）的联合疗法[422][423][424] - 公司在美国和中国针对CIN（化疗引起的中性粒细胞减少症）提交了新药申请，并计划在2022年下半年在中国提交针对非小细胞肺癌的NDA[440] - 公司目前正在两个IND下进行临床试验[472] - 普那布林（Plinabulin）用于预防化疗引起的中性粒细胞减少症的新药上市申请已被国家药监局接受，并获1类新药认定[516] - 普那布林已获国家药监局授予突破性治疗药物资格，可能加速在中国的审批进程[519] 公司股权结构 - 公司及关联实体在SEED的A轮融资后，保留了64.4%的股权权益（按转换后计算）[436] - 在达成特定里程碑并完成额外股份购买后，公司及关联实体在SEED的持股比例将约为60.1%（按转换后计算）[436] 美国监管与市场独占性 - FDA的目标是在6个月内审查90%的“优先”状态NDA申请，在10个月内审查90%的“标准”状态申请[479] - 新化学实体可获得五年的非专利市场独占期，阻止FDA在此期间接受仿制药申请[488] - 进行新临床研究（生物等效性研究除外）的NDA或补充申请可能获得三年的市场独占期[488] - 《哈奇-韦克斯曼法案》允许专利期最长恢复五年，但专利剩余总期限自产品批准日起不得超过14年[486] - 专利期恢复通常为IND生效日至NDA提交日期间的一半时间，加上NDA提交日至批准日的时间[486] - 获得批准的产品可能受限于特定疾病和剂量，从而限制其商业价值[482] 美国定价与报销法规 - 第三方支付方对药品价格的挑战增加，可能影响产品的覆盖范围和报销率[490] - 《平价医疗法案》等法规可能降低药品盈利能力，例如增加医疗补助计划的药品回扣[492] - 美国《平价医疗法案》将品牌处方药的医疗补助回扣责任从平均制造商价格的15.1%提高到23.1%[497] - 品牌药制造商需为处于医疗保险D部分保障缺口（即“甜甜圈洞”）的患者提供50%的折扣[499] - 公司若获得产品批准，其销售将受到美国成本控制措施和第三方报销率变化的压力[493] - 《平价医疗法案》对某些品牌处方药的生产或进口商征收年度不可扣除费用[499] 美国合规与执法风险 - 违反《虚假申报法》的民事罚款为每项虚假索赔11,803美元至23,607美元[496] - 美国《虚假申报法》规定的罚款金额会根据通货膨胀进行年度调整[496] 美国监管费用 - NDA审查费目前可能超过290万美元[477] - 根据《处方药使用者费用法案》，申请人需为NDA审查支付费用，该费用可能随时间增加[477] 中国监管环境 - 公司在中国与经国家药监局认证的昭衍新药实验室合作进行非临床研究[508] - 中国国家药监局对临床试验申请实行默示许可制度，若60个工作日内无异议则视为批准[513] - 公司在中国运营需遵守2019年修订的《药品管理法》及其配套实施条例[505][506] - 中国2020年修订的《药物临床试验质量管理规范》加强了对临床试验受试者的保护和生物样本的控制[511] - 中国国家药监局对临床试验申请审批时限为60个工作日，逾期未通知视为批准[514][515] - 对于获优先审评审批程序的药品上市申请，审评时限规定为130个工作日[518][533] - 公司产品管线均为新治疗药物，预计均适用1类新药申请程序[523] - 2015年改革后，化学药品注册分类中，5.1类为创新化学药和改良型新化学药，5.2类为仿制化学药[520] - 国家药监局于2020年7月7日发布了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》、《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》及《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》[518][529] - 药品上市许可持有人制度试点地区包括北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东和四川[525][530] - 药品管理法修订后，于2019年12月1日生效，正式确立并全国推行药品上市许可持有人制度[532] - 对于具有明显临床优势的药物，如国内外均未上市的创新药等，可享有优先审评审批[528] - 中国第十四五规划提出完善创新药、疫苗和医疗器械的加速审评审批机制，并推进临床急需境外新药和医疗器械的国内上市[534][543] - 2017年10月，中共中央办公厅和国务院发文明确对临床急需的药物或医疗器械加速审评审批，并对显示疗效和潜在临床价值的严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药物或医疗器械给予附条件批准[537] - 2019年12月1日生效的新修订《药品管理法》重申了附条件批准制度，规定若未按要求完成研究或未能证明获益大于风险，最严重情况下药品注册证书可能被撤销[539] - 2020年1月22日修订的《药品注册管理办法》将附条件批准范围扩大至应对重大公共卫生事件急需的疫苗或国家卫健委认定的其他急需疫苗，该办法于2020年7月1日生效[540] - 2020年修订的《专利法》规定对在中国获批上市新药的相关发明专利，应专利权人请求可给予专利权期限补偿，该法于2021年6月1日生效[542] - 药品临床试验分为I、II、III、IV期，其中III期旨在确认疗效并为注册申请审评提供充分证据，最新版《药品注册管理办法》已移除四期定义[544] - 自2019年12月1日起，药物临床试验机构资格认定改为备案管理，取代了原有的GCP认证制度[547] - 国际多中心临床试验数据可用于在中国的NDA申请，但需满足对全球数据总体评价、中国亚组数据趋势分析以及中国受试者数量足以评估安全有效性等要求[552][554][556] - 2020年4月修订的《药物临床试验质量管理规范》明确了启动多中心临床试验前的要求，包括确保各中心遵循相同试验方案、使用相同病例报告表等，该规范于2020年7月生效[557] 中国数据与生物安全法规 - 2019年5月发布的《人类遗传资源管理条例》规定，不涉及样本出口的国际临床试验只需就生物样本的类型、数量及用途等向人类遗传资源办公室进行备案，涉及出口的基础科研合作仍需事前批准[560] - 中国《生物安全法》于2021年4月15日生效，对外国实体违规收集、保存或出口中国人类遗传资源的行为可能大幅提高行政处罚罚款[562] - 《网络安全法》要求关键信息基础设施运营者在中国境内运营中收集和产生的个人信息和重要数据应在境内存储[564] - 网络运营者收集和使用个人信息须遵循“合法、正当、必要”原则，并需明示目的、方式和范围，获得个人同意[564] - 个人有权要求网络运营者删除其违法或违约收集的个人信息，或更正错误信息[564] - 《健康医疗大数据管理办法》规定，中国公民在中国境内产生的健康医疗大数据可由国家管理使用，以保障国家战略安全及公民生命健康利益[565] - 《网络安全审查办法》于2022年2月15日生效，取代了2020年的旧办法[566] - 关键信息基础设施运营者采购网络产品和服务，以及影响或可能影响国家安全的互联网平台运营者，必须接受网络安全审查[566] - 掌握超过100万用户个人信息的互联网平台运营者，若寻求境外上市，必须申报网络安全审查[566]