财务数据关键指标变化 - 截至2019年12月31日，公司持有现金、现金等价物、受限现金及投资共计9160万美元，而2018年同期为3770万美元[581] 各条业务线表现 - 公司计划在2020年下半年启动SEL-212的3期临床试验项目[25][32] - SEL-212的2期头对头（COMPARE）临床试验已完成约150名患者入组，随机比例为1:1[32] - 公司预计在2020年第三季度报告SEL-212的2期头对头（COMPARE）临床试验的顶线数据[32] - 公司计划在2020年与AskBio合作下将基因治疗项目推进至临床阶段[27] - SEL-212的3期临床项目将包含两项安慰剂对照试验，每项试验的主要终点为六个月，其中一项还将包含六个月的安慰剂对照延长期[25][32] - 公司需要额外资源来完成SEL-212计划的3期临床项目[25][32] - 公司预计CureCN联盟将在2020年获得德国药品监管机构的科学建议[30] - 公司于2019年12月与AskBio签订了许可协议，授予AskBio针对庞贝病开发AAV基因疗法产品的全球独家权利[29] - 公司于2016年12月与Spark Therapeutics签订了许可协议，授予Spark针对血友病A开发基因疗法的全球独家权利[28][33] - 公司预计在2020年第三季度报告COMPARE试验的顶线数据[62] - 公司计划在2020年下半年启动SEL-212的III期临床项目[62] - 公司III期项目的主要终点是第6个月期间80%的时间血清尿酸水平低于6.0 mg/dL[62] - 公司已完成针对KRYSTEXXA的II期头对头（COMPARE）临床研究入组[62] - 公司已将其ImmTOR平台授权给Spark Therapeutics和AskBio用于开发特定靶点的基因疗法[55] - 公司认为SEL-212有潜力解决慢性难治性痛风治疗中多个未满足的关键需求[61] - 公司预计SEL-212的临床和营销策略将首先聚焦于美国估计的16万慢性难治性痛风患者[64] - SEL-212的III期临床计划将包含两项安慰剂对照试验，每项试验的主要终点为六个月，其中一项将包含六个月的安慰剂对照延长期[71] - 截至2020年3月8日，公司已在多项临床研究中为约300名痛风或高尿酸血症患者给药[70] - 针对KRYSTEXXA的II期头对头（COMPARE）研究已完成约150名患者入组，随机比例为1:1，预计在2020年第三季度报告顶线数据[72] - 在I期1b试验中，单剂量0.4 mg/kg pegadricase联合0.1 mg/kg ImmTOR治疗的患者，10人中有7人（70%）在第30天维持血清尿酸水平低于0.1 mg/dL[78] - 在I期1b试验中，单剂量0.4 mg/kg pegadricase联合0.15 mg/kg ImmTOR治疗的所有5名患者（100%）在第30天维持血清尿酸水平低于6.0 mg/dL[78] - 在I期1b试验中，单剂量0.4 mg/kg pegadricase联合0.3 mg/kg ImmTOR治疗的所有5名患者（100%）在第30天维持血清尿酸水平低于0.1 mg/dL[78] - 在I期1a试验中，接受0.4 mg/kg pegadricase单药治疗的队列中，一名患者产生的尿酸酶特异性ADA滴度为40，并在给药后第30天将尿酸水平维持在0.5 mg/dL以下[74] - 在I期1a试验的同一队列中，其余四名患者产生的尿酸酶特异性ADA滴度超过1000，并在给药后第30天尿酸水平升至5 mg/dL以上[74] - 公司计划在2020年下半年启动SEL-212的III期临床计划[72] - 公司已完成与FDA的II期结束会议，并已确定潜在的BLA提交路径[71] - SEL-212的1b期试验共入组64名患者，基线平均血清尿酸水平为7.4 mg/dL，中位数为7.3 mg/dL，患者平均有5.3种合并症[82] - 1b期试验中发生6起严重不良事件，其中3起与试验药物可能相关或很可能相关，0.5 mg/kg剂量组出现2例口腔炎，导致确定0.3 mg/kg为ImmTOR最大耐受剂量[83] - 在2期试验中，接受0.2或0.4 mg/kg pegadricase联合最高0.15 mg/kg ImmTOR治疗的患者，81%（N=27）在第12周时血清尿酸控制在6 mg/dL以下[87] - 接受5个月SEL-212联合治疗（0.10或0.15 mg/kg ImmTOR）的患者，100%在第12周尿酸达标者能将控制维持至第20周，66%（21/32）的患者在第20周时尿酸水平低于6 mg/dL[87] - 2期试验数据显示，29%的SEL-212治疗患者在试验第一个月报告痛风发作，而单独使用pegadricase的对照组患者中，这一比例为50%[89] - 2期头对头试验计划入组约150名患者，按1:1随机分组，比较SEL-212与KRYSTEXXA，主要终点是第3和第6个月期间至少80%时间血清尿酸低于6.0 mg/dL的患者比例[92] - 公司已将ImmTOR生产工艺放大至50克规模，并开发了约400克规模的工艺，预计可满足商业化需求[103] - 在1b期试验中，部分患者单次给药后血清尿酸控制可持续至第51天，数据支持在2期多剂量试验中采用每月给药方案[81] - 2期剂量探索试验共在15个美国临床中心对152名患者进行了给药[85] - 数据表明，抗药物抗体水平与血清尿酸水平高度相关，ImmTOR以剂量依赖的方式减少抗药物抗体的形成[88] - SEL-212的pegadricase酶由3SBio在中国生产供应，公司拥有中国以外的全球独家权利，在日本为共同所有，并已选定美国备用供应商[104] 各地区表现 - 截至2019年12月31日，公司在俄罗斯银行持有40万美元现金及现金等价物以支持其俄罗斯子公司，所有资金均以美元计价[582] - 公司面临俄罗斯卢布持有余额的货币风险，且未对汇率风险进行对冲[582] 管理层讨论和指引 - 公司估计美国约有160,000名慢性难治性痛风患者是SEL-212的初始目标市场[25] - 公司估计美国约有16万慢性难治性痛风患者[59] - 美国约有830万痛风患者，欧盟约有1000万痛风患者[58] 合作与授权协议 - 与AskBio就庞贝病达成授权协议，公司获得700万美元首付款，并有资格获得最高2.37亿美元的开发和商业里程碑付款，以及中高个位数百分比的分级销售分成[108] - 与Spark Therapeutics就ImmTOR平台达成授权协议，公司获得1500万美元首付款及1500万美元普通股购买款，并有资格获得最高4.3亿美元里程碑付款（其中开发/监管里程碑最高6500万美元，商业里程碑最高3.65亿美元）及中个位数到低双位数百分比的分级销售分成[114] - 根据与Spark的股票购买协议，Spark分三次以总计1500万美元购买了公司726,854股普通股[118] - 根据与MIT的许可协议，公司需支付低个位数百分比的年净销售额分成，最高150万美元的开发里程碑付款，以及从企业合作伙伴获得付款的中个位数百分比分成[120] - 根据与3SBio的许可协议，公司已支付总计300万美元的首付款和里程碑付款，未来基于含ImmTOR平台产品的临床和监管里程碑最高需支付2100万美元，不含该平台的产品最高需支付4150万美元[125] - 公司需向3SBio支付分级销售分成：含ImmTOR平台产品的pegadricase组分分成比例为低至中个位数百分比，不含该平台的产品分成比例为中个位数到低或低至中十位数百分比[125] - 与AskBio的合作协议规定，双方平均分摊所有合作产品的研发和商业化成本，各方从产品净利中分成的百分比等于其承担的成本份额百分比[106] - 与3SBio的协议要求，公司三期临床试验和商业用途所需化合物的至少80%必须从3SBio采购，最多可使用第三方供应20%的商业用量[124] - 与MIT的许可协议修正案将启动三期临床试验的截止日期从2019年第四季度特定日期推迟至2020年第二季度特定日期或双方达成新修正案的较早日期[123] 知识产权与专利 - 公司专利组合包含多项已授权专利和待审专利申请，关键专利覆盖SEL-212产品，其中一项已授权的美国专利将于2021年到期[133] - 与ImmTOR联合给药的专利预计到期时间为2032年至2039年之间[133] - 公司拥有或授权的专利和专利申请，其重要到期日期范围从2021年到2039年[134] - 美国专利期限可能因FDA审查延迟而延长，最长可延长5年，但产品批准后总专利期不超过14年[134] - 在欧洲和其他司法管辖区，针对已获监管批准的药物专利也可获得类似的专利期限延长[134] 市场竞争 - 据产品说明书，约50种已上市生物制剂报告抗药抗体发生率影响超过20%的患者[47] - SEL-212在痛风市场可能面临竞争，包括来自KRYSTEXXA（含聚乙二醇化尿酸酶）的竞争[138] 监管与审批 - SEL-212作为一种组合产品，其主要的监管权限归属于FDA药品评价和研究中心（CDER）[142] - 生物制品在美国上市前需获得FDA批准，需提交生物制品许可申请（BLA）[143] - 根据《处方药使用者费用法案》（PDUFA），提交BLA需附使用者费用，但孤儿药产品通常可豁免[154] - 首次提交BLA的小型企业有资格申请使用者费用减免[154] - FDA对标准生物制品许可申请（BLA）的审查目标是在受理后10个月内完成90%的申请，对优先BLA的审查目标是在6个月内完成90%[162] - 孤儿药资格适用于治疗在美国患者人数少于200,000人的罕见疾病的药物或生物制品[163] - 获得孤儿药认定的产品，若为首个获批该适应症的药物，将享有7年的市场独占期[164] - 突破性疗法认定的申请将在收到后60天内进行审查[170] - 根据《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA），生物类似药申请在参照产品首次获FDA许可4年后方可提交[178] - 参照产品首次获FDA许可后12年内，FDA不得使生物类似药的批准生效[178] - 若获得授予，儿科独占性将在现有独占期和专利期基础上增加6个月[179] - 生物制品在临床开发各阶段的目标不同：I期主要评估安全性；II期在有限患者中评估安全性、初步疗效及确定剂量；III期在更广泛患者中进一步评估剂量、疗效和安全性[156] - FDA的加速批准可能基于替代终点或对临床终点的影响，但可能要求进行批准后临床试验[169] - 未能遵守法规可能导致多种FDA制裁，包括但不限于拒绝批准申请、撤销批准、产品召回、扣押、禁令、罚款等[173] - 欧洲集中审批程序评估上市许可申请的最长时限为210天，加速审批可缩短至150天[187] - 欧盟新化学实体通常获得8年数据独占期及额外2年市场独占期[187] - 欧盟孤儿药认定可获得10年市场独占期，儿科研究可再延长2年[187] - 孤儿药认定标准包括患病率不超过欧盟人口万分之五（5/10,000）[188] - 孤儿药市场独占期在第5年评估后可能从10年减至6年[189] 合规与法律风险 - 违反欧盟《通用数据保护条例》最高罚款可达2000万欧元或全球年营业额4%的较高者[192] - 美国《反回扣法》禁止向联邦医疗保健项目提供报酬以诱导产品采购[195] - 美国《虚假申报法》违规可能导致巨额罚款和三倍赔偿[197] - 《医师报酬阳光法案》要求制造商报告向医疗专业人员支付的款项及价值转移[199] - 《健康保险携带和责任法案》及《健康信息技术法案》对受保护健康信息的隐私安全有严格规定[202] 人力资源 - 截至2020年1月31日，公司拥有39名全职员工，其中27名（约69.2%）主要从事研发活动[213] 市场与财务风险 - 公司市场风险主要来自利率敏感性，但由于其货币市场账户和投资的短期低风险特性，利率立即变动100个基点不会对其公允价值产生重大影响[581] - 自2013年4月1日起，美国医疗保险（Medicare）对提供商的支付总额每年减少2%，该措施将持续至2027年[210] - 第三方支付方可能将承保范围限制在特定药品清单内，这可能不包括公司所有经FDA批准的产品[206] - 美国《平价医疗法案》（ACA）将大多数制造商需支付的医疗补助（Medicaid）药品回扣最低标准提高，并扩展了回扣计划范围[208] - 第三方支付方对药品的覆盖和报销决定存在重大不确定性，可能对公司产品销售和财务状况产生重大不利影响[205][206] - 自《平价医疗法案》颁布以来，已出现司法和国会层面的挑战，其最终影响尚不明确[209]