在研产品管线及临床试验情况 - 公司在研产品管线包括lifileucel和LN - 145，分别用于治疗转移性黑色素瘤和其他癌症，多项临床试验正在进行，如C - 144 - 01、C - 145 - 04、C - 145 - 03等[19][20][21] - C - 144 - 01试验Cohort 2于2018年完成并关闭，新的注册队列Cohort 4于2019年初开始招募，预计招募75名患者[20][33] - IOV - COM - 202试验由三个队列组成，计划共招募36名患者[22] - IOV - LUN - 201试验有12名患者参与，与MedImmune合作[26] - 公司与MDACC合作的肉瘤、卵巢癌和胰腺癌TIL疗法试验于2018年开始招募患者[57] - 公司与莫菲特合作开展三项临床试验，与美国国家癌症研究所（NCI）合作开展一项170名患者的晚期黑色素瘤临床试验[60][61] - 公司与Moffitt的一项临床研究设计招募最多18名晚期NSCLC患者[106] - 公司与MedImmune的临床研究修订方案将招募12名抗PD - 1/PD - L1初治NSCLC患者[115] 临床试验数据结果 - 2018年C - 144 - 01试验Cohort 2的47名患者客观缓解率（ORR）为38%，中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月[27] - C - 145 - 04试验目标招募47人，15名患者初步数据显示ORR为27%，DOR为2.4 - 2.5 +个月[27] - C - 145 - 03试验13名患者初步数据显示ORR为31%，DOR为2.8 - 7.6个月[27] - 2018年C - 144 - 01的Cohort 2中47名患者的ORR为38%，初始DOR为6.4个月[48] - C - 145 - 04试验中15名患者的ORR为27%，DOR范围为2.4至2.5 + 个月[51] - C - 145 - 03试验中13名患者的ORR为31%，DOR范围为2.8至7.6个月[54] - NCI多项试验中，超50%黑色素瘤患者接受TIL治疗有客观反应，约22 - 24%患者完全缓解[68] - 一项101名患者的2期临床试验中，54%患者接受TIL治疗有客观反应，24%患者完全缓解，其中96%患者在治疗后30 - 47个月反应持续，12个月总生存率约80%，中位无进展生存期约8 - 10个月，曾接受抗PD - 1治疗患者客观缓解率为20 - 25%[71] - 18名宫颈癌患者接受HPV - TIL治疗，2人完全缓解且反应持续53和67个月，3人有三个月部分缓解[73] - NKTR - 214与nivolumab联用，在38名4期初治黑色素瘤患者中20人有部分或完全缓解[121] - Idera Pharmaceuticals的IMO - 2125与ipilimumab联用，在34名曾接受抗PD - 1治疗的黑色素瘤患者中客观缓解率（ORR）为29%[121] - Dynavax的SD - 101与pembrolizumab联用，在29名曾接受抗PD - 1治疗的患者中ORR为21%[121] 公司融资情况 - 2018年1月公司完成1500万股普通股公开发行，净收益1.62亿美元；10月完成2530万股普通股公开发行，净收益2.367亿美元[33] 公司产品资质及荣誉 - 公司获得lifileucel治疗转移性黑色素瘤的再生医学先进疗法（RMAT）指定[33] - 2015年公司的lifileucel获美国孤儿药指定用于治疗IIB - IV期恶性黑色素瘤；2018年L - 145获FDA孤儿药指定用于治疗直径大于2厘米的宫颈癌[85][86] - 2017年8月lifileucel获FDA快速通道指定用于治疗晚期黑色素瘤；2018年10月获再生医学先进疗法（RMAT）指定用于治疗转移性黑色素瘤[87][88] - 2017年8月，公司宣布FDA授予lifileucel用于晚期转移性黑色素瘤的快速通道指定[157] - 2018年10月，公司宣布lifileucel获得用于转移性黑色素瘤的再生医学先进疗法（RMAT）指定[157] - 2015年，公司的lifileucel在美国获得用于治疗IIB - IV期恶性黑色素瘤的孤儿药指定[158] - 2018年，公司的LN - 145获得FDA用于治疗直径大于2cm宫颈癌的孤儿药指定[161] 公司未来计划 - 公司计划2019年开始在美国建设自己的商业制造工厂[33] - 公司预计在2019年末或2020年初完成Cohort 4的75名患者入组，2020年下半年向FDA提交包含Cohort 4结果的BLA申请[35][49] 制造工艺改进 - 2018年公司第二代TIL制造工艺Gen 2将TIL制造时间从5 - 6周缩短至22天[36] - 第二代TIL制造过程从收到患者肿瘤到最终产品运输需22天[67] - 第一代TIL制造过程需5 - 6周，生产非冷冻保存产品；第二代缩短制造过程，可生产冷冻保存产品[78] 疾病数据统计 - 2018年美国约91,000人被诊断为黑色素瘤，9,320人死亡；约4,950名黑色素瘤患者处于三线或四线治疗，约6,282名患者处于二线治疗[46][47] - 2018年美国约13,000名女性被诊断为宫颈癌，约4,000人死于宫颈癌[50] - 2018年美国约65,000人被诊断为头颈相关癌症，约14,000人死亡[53] - 2018年美国约234,000人被诊断为肺癌和支气管癌，约154,000人死亡[55] 公司合作协议 - 公司与药明康德、莫菲特、MaSTherCell和PharmaCell（被龙沙收购）签订主服务协议（MSA），药明康德有两个临床制造套件，其中一个可用于商业生产[80] - 公司与NCI的CRADA协议规定，需每季度支付0.5百万美元支持研究活动，协议有效期至2021年8月[101] - 公司与NIH的专利许可协议要求按净销售额的中个位数百分比支付特许权使用费等费用[102] - 公司与NIH的独家专利许可协议规定按许可产品净销售额的中个位数百分比支付特许权使用费等费用[103] - 公司与Moffitt的首个许可协议支付了0.1百万美元的前期许可费，按净销售额的低个位数百分比支付特许权使用费[108] - 公司与PolyBioCept的协议支付了2.5百万美元的前期独家许可费，若达成所有里程碑需额外支付8.7百万美元并发行2,219,376股普通股[110] - 2016年公司向Karolinska大学医院支付1.6百万美元进行临床试验，2018年收到1.6百万美元退款，在综合运营报表中产生0.4百万美元信贷[111][112] - 公司与MDACC的战略联盟协议提供不超过约14.2百万美元的资金，2017年5月预付1.4百万美元[113] 公司销售及商业化情况 - 公司目前无销售、营销和商业产品分销能力，未确定TIL产品商业策略，计划在lifileucel注册取得进展时建立销售和商业化能力[89][90] 公司专利情况 - 公司2018年基于内部研发活动开发专利组合，拥有TIL、MIL、PBL疗法等领域的待批专利申请和已授权专利，包括2个与第二代TIL制造工艺相关的美国专利[94] 公司面临的竞争 - 公司预计在先进T细胞疗法领域面临来自Bristol - Myers Squibb、Merck等公司的直接竞争[119] - 公司面临来自Amgen、AstraZeneca等公司免疫疗法的竞争[122] 药品审批法规 - 公司提交的新药研究申请（IND）在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在30天内提出担忧或问题[129] - 生物制品上市许可申请（BLA）提交后，FDA需在60天内决定是否受理审查[134] - 临床研究需在独立机构审查委员会（IRB）审查和批准后才能开始[132] - 临床研究进展报告至少每年向FDA和IRB提交一次，出现严重不良事件等情况需更频繁提交[132] - 公司需在规定时间内将某些临床试验注册并公布结果到ClinicalTrials.gov，否则会面临执法行动和负面宣传[135] - 提交生物制品许可申请（BLA）需向FDA支付大量用户费用，获批后每年还需支付计划费用，费用通常逐年增加[144] - FDA收到BLA后60天内决定是否受理申请，受理后目标是10个月内完成审查，优先审查为6个月[145][146] - 若FDA认为申请、生产过程或设施不可接受，会在完整回复信（CRL）中列出缺陷并要求补充测试、研究或信息[149] - 若FDA认为BLA可批准，会发布批准信，但可能对产品使用适应症、标签、上市后研究等设条件[150] 药品排他权及相关规定 - 孤儿药定义为治疗美国患者人数少于20万的罕见病药物，或患者人数超20万但开发成本无法从美国销售中收回的药物[162] - 获孤儿药指定的产品首次获FDA批准特定活性成分用于指定疾病，可获7年孤儿药独家销售权[163] - 公司产品获批后可能获得12年参考产品排他期，自首次许可时起算，许可后4年内FDA不批准生物类似药申请[165] - 若获批，公司产品可申请儿科排他权，获批后现有监管排他期可延长6个月[167][168] - 获批生物制品可能获得最长5年的美国专利期限恢复，产品总专利寿命自批准日起不超14年[169] 药品监管及政策法规 - 自2018年11月27日起，药品供应链需满足产品标识符信息这一产品追踪要求[172] - 2019年1月31日，美国卫生与公众服务部发布拟议规则，旨在取消某些AKS药品回扣安全港保护[180] - 若发现多付款项，未在60天内退还的医保或医疗补助多付款，即使非因虚假或欺诈行为导致，也可能承担民事FCA责任[182] - 药品制造商需向CMS提交定价信息，BLA或NDA获批药物有额外通胀惩罚，会大幅增加回扣支付[185] - VHCA要求BLA和NDA药物制造商向VA报告非联邦平均制造成本，用于确定联邦最高限价，含通胀惩罚[185] - 国防部规定制造商需为TRICARE计划支付的零售药房配药提供折扣[185] - 违反FCA可导致重大货币罚款和三倍损害赔偿，刑事FCA定罪需证明提交虚假索赔的意图[182] - 未按《医师支付阳光法案》提交信息，每年最高面临15万美元民事罚款，“故意不提交”每年最高追加100万美元罚款[190] - 自2013财年起，医保向供应商的付款每年最多削减2%，该政策将持续至2025年，除非国会采取额外行动[202] - 2013年1月，《2012年美国纳税人救济法案》将政府向供应商追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[202] - 2017年，CMS发布规则，将医院通过340B计划购买药品的医保B部分报销金额降低30%[202] 公司人员情况 - 截至2018年12月31日，公司有88名员工，其中67人从事研发活动，21人从事一般和行政支持活动[207] 公司面临的风险及不确定性 - 公司产品销售依赖第三方覆盖和报销，但第三方支付方对药品价格和成本效益审查趋严，报销存在不确定性[195] - 公司运营若违反相关法律法规，可能面临民事、行政和刑事处罚等，影响业务运营和财务结果[194] - 美国和部分外国司法管辖区的医疗改革提案可能影响公司产品盈利销售[201] - 公司产品在国外销售需遵守不同国家的法规，审批流程和要求差异大[205] - 欧盟临床试验需国家主管部门监管批准和伦理委员会有利意见，公司产品营销授权适用集中程序[206] 公司财务状况 - 截至2018年12月31日，公司累计亏损3.728亿美元[210] - 2018财年，公司净亏损1.236亿美元[210] - 公司自成立以来未从运营中获得任何收入，且预计在可预见的未来不会产生有意义的产品销售或特许权使用费收入[210] - 公司的长期盈利能力取决于产品获得监管批准并成功商业化，但即使产品开发和生产成功，运营也可能无法盈利[211] 公司业务发展问题 - 公司在当前业务运营方面经验有限，难以评估其业务计划和前景[212] - 公司面临小型生物技术公司常见的问题、费用、困难、复杂情况和延误，可能无法克服早期公司面临的风险和不确定性[214] - 产品候选药物需要额外的临床和非临床开发、监管批准、商业制造安排等，才能从产品销售中获得收入[217] - 公司在获得FDA或类似外国监管机构的监管批准之前，不得营销或推广任何产品候选药物，且可能永远无法获得批准[218] - 产品候选药物获批和商业化的任何重大延迟都将对公司的业务和财务状况产生重大不利影响[218] - 公司目前没有获批用于商业销售的产品，业务完全依赖产品候选药物的成功开发和商业化，但可能永远无法实现[216]