财务数据和关键指标变化 - 截至2019年3月31日，公司现金、投资和预付费用共计2490万美元，可支持公司在2020年下半年前专注于临床和运营执行 [51] - 2019年第一季度，公司净亏损230万美元，合每股0.12美元，上年同期净亏损450万美元，合每股0.25美元 [54] - 2019年第一季度运营费用为500万美元，较上年同期的440万美元增加60万美元 [54] - 本季度公司产生70万美元非现金股票期权费用，上年同期为20万美元 [55] - 本季度经营活动净现金使用量为550万美元，上年同期为460万美元 [55] - 第一季度融资活动提供的现金约为180万美元 [56] - 2019年第一季度研发成本为280万美元，上年为270万美元 [57] - 2019年3月31日止季度，公司报告了270万美元的非现金收益，与GEN - 1卵巢癌候选产品潜在里程碑付款的修订有关 [60] - 2018年和2019年第一季度，公司短期投资利息收入约为10万美元，2019年第一季度产生40万美元利息费用，上年同期无利息费用 [61] - 预计今年剩余时间每季度净现金使用量约为400万美元，当前现金加上预计2019年出售的NOL将为公司提供近两年的运营资金 [62] 各条业务线数据和关键指标变化 OPTIMA研究 - 针对原发性肝癌的全球3期OPTIMA研究于去年8月提前完成556名患者的入组，预计今年晚些时候进行首次预先计划的中期疗效分析，必要时2020年年中进行第二次分析 [11] - 数据监测委员会12月完成对入组人群的审查，预计第118个事件（死亡）将在2019年第三季度初发生，第二次中期疗效分析将在其后6 - 8个月进行 [21] - 入组的556名患者的中位无进展生存期（PFS）显示出很大希望，最新PFS分析显示约为21.2个月，比HEAT研究中类似亚组观察到的结果约好4.5个月 [22] OVATION研究 - 2018年第二季度启动1/2期OVATION研究，在小型1期研究中取得了惊人结果，在卵巢癌的1b期免疫治疗项目（OVATION I研究）中，最高两个剂量治疗的患者客观缓解率达100%，零切除率达88%，中位疾病进展时间改善75% [12][13][14] - OVATION II研究评估GEN - 1在新诊断的3期和4期卵巢癌患者中的疗效，已完成5次GEN - 1卵巢癌试验，证明了其安全性、生物学和临床活性 [29][30] - 2019年3月ASCO SITC研讨会上展示的数据显示，新辅助化疗加GEN - 1治疗的3期和4期卵巢癌患者在多个生物标志物上免疫抑制反应显著降低 [31] - 研究原计划在美国10个地点进行，现已扩展到31个地点（包括加拿大的几个新候选地点），截至目前已启动10个地点，预计年底所有30个地点开始招募患者 [39] 各个市场数据和关键指标变化 - 全球肝细胞癌（HCC）年新增病例约75万例，年增长率为3%，是肿瘤学领域最大的未满足医疗需求 [17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司假设OPTIMA研究成功，正在起草新药申请（NDA），确保来自美国两家工厂和中国一家工厂的商业管道准备就绪，并针对中国、美国和欧洲共同体开展初步市场研究和制定推出计划 [28] - 对于OVATION II研究，公司希望加速临床开发，在确定2期研究剂量后，根据FDA建议进行面对面会议讨论未来试验设计，若选择可提交来自该研究小部分的支持性随机数据以申请突破性疗法认定 [33][36] - 公司认为对于美国以外市场，ThermoDox通过合作进行商业化是最佳选择；对于美国市场，公司认为自己是商业化ThermoDox的最佳管理者 [106][107] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司基本面良好，在临床开发、融资、供应链和NDA规划等方面采取的措施使公司能够推出新一代重要的肿瘤药物 [7] - 随着两项临床研究可能在短期内发布变革性公告，以及强大的资产负债表，公司有望为股东、患者和医疗界创造重大价值 [16] - 公司认为自己是一家处于3期阶段的公司，即将从OPTIMA研究中获得重要数据，资本结构清晰，流通股少于2000万股，有实现非凡回报的潜力 [47] 其他重要信息 - 公司首个由Hisun生产的GMP质粒批次成功完成，质粒批次成本较当前欧洲供应商降低超过85%，这对GEN - 1的商业成功至关重要 [45] - 公司有7500万美元的货架注册声明，可在适当时候出售注册股票，还有两个股权融资工具，分别为与Aspire Capital的1500万美元普通股购买协议和与Jones Trading的1600万美元传统按市价融资工具 [52] - 去年公司通过新泽西州经济发展局的NOL计划出售了1110万美元的新泽西州净运营亏损（NOL），预计2019年和2020年继续出售NOL直至达到1500万美元的上限 [53] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 向FDA提供GEN - 1安慰剂对照数据的物流情况以及公司决定采取该路径的时间点 - 公司认为FDA将决定权留给了自己，OVATION 2研究是随机研究，第一阶段（1期项目）也为随机，计划招募约12名患者（6名在对照组，6名在治疗组），假设剂量安全将继续进行2期研究，可能在明年年中左右有25名左右患者的随机数据可展示GEN - 1与对照组相比的有益效果 [72][73] 问题2: 切除率等指标对FDA来说是否足够 - 公司认为FDA对R0切除率印象深刻，文献表明R0切除率代表生存和总体结果改善的潜力，若PFS继续显示改善，结合转化数据和改善的切除结果，足以向FDA证明机制有效 [74][75] 问题3: 制造方面是否达到商业化的合适规模和成本，是否还有进一步降低成本的改进措施 - 高质量制造商总会有机会提高产品质量和降低成本，最近生产的质粒达到了一定规模，产量约为预期或目标的85% - 90%，仍有通过提高产量降低成本的机会，但即使目前产量相对较低，成本改善也很显著 [76][77] 问题4: OVATION研究在激活研究地点方面的进展，以及80个PFS事件和患者达到16个月哪个会先发生 - 由于NIH解散重组DNA委员会（RAG），要求所有接受NIH资助的研究地点维持生物委员会审查基于生物的临床试验，导致建立这些委员会的过程漫长且令人沮丧，目前大多数确定的地点已将生物委员会在NIH注册，对协议的审查基本完成，预计年底所有30个地点开始运行；公司希望80个PFS事件会晚于16个月发生，因为在1期研究中GEN - 1显示出延迟疾病进展的作用，2期研究中GEN - 1在手术前后都使用，有望继续招募免疫系统以延迟进展 [81][83][88] 问题5: 假设获得突破性疗法认定，OVATION II研究是否足以用于提交申请 - 公司认为难以完全解读FDA的想法，但如果一切按预期进行，公司会提议扩大当前研究以提高效力，希望FDA同意在更大人群中该研究有足够效力支持确定的结果和新药申请注册机会，因为临床试验各阶段之间的时间间隔是临床开发进展的最大障碍 [90][91] 问题6: 请详细说明OVATION研究1期和2期的过程，以及2期是否仍可能在第三季度开始，两个阶段的过渡是否无缝，阶段之间是否有与FDA的计划讨论 - 公司预计今年年底完成治疗组6名患者的给药和安全性评估，数据监测委员会（DMC）对高剂量的审查也将在年底完成，假设无剂量限制性毒性，将在明年第一季度无缝过渡到2期；此时会报告手术评分和一些转化数据，但PFS数据不可用 [98][99] 问题7: FDA对对照组与GEN - 1比较的兴趣，是否需要在新药申请提交前证明，以及如何从OVATION II研究中提取子集数据，这是否会扩大GEN - 1在其他治疗地点的应用 - 公司认为FDA将决定权留给自己，公司有足够信息证实1期研究结果和一些积极的转化数据支持有意义的临床结果，如最高剂量的客观缓解率为100%，R0切除率有意义；公司希望与FDA面对面讨论加速项目的方法，若数据支持，希望扩大2期研究并让FDA同意该研究足以支持注册申请；公司希望GEN - 1能扩展到一系列腹腔内给药的胃肠道癌症，如子宫癌、胰腺癌、结直肠癌等 [100][101][104] 问题8: 根据商业研究的初步结果，ThermoDox在欧盟的合作策略是否有变化 - 公司认为美国以外市场通过合作进行商业化是最佳选择，研究旨在支持与合作伙伴或第三方就许可条款或资产出售进行谈判；对于美国市场，公司认为自己是商业化ThermoDox的最佳管理者，最近从医疗保险数据库获取的真实世界数据显示，射频消融是美国治疗HCC最有效和最具成本效益的方法，若能通过添加ThermoDox显著改善该方法，公司将有很大的定价权 [106][107][109] 问题9: ThermoDox是否仍为无需药剂师混合的单瓶制剂 - 公司表示ThermoDox是单瓶制剂，约10年前确定该配方，已成功生产35 - 40批，通常一次剂量为3 - 4瓶，剂量根据体表面积计算，该制剂受药剂师欢迎，但储存条件为零下80度；最近获得的一项新专利提供了一种无需低温储存的配方机会，还延长了专利寿命，并允许温度敏感脂质体用于更广泛的治疗领域 [114][115][117] 问题10: ThermoDox在中国市场是否有在获得美国FDA批准前上市的潜在途径 - 公司的策略是先向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交新药申请（NDA），中国药品审评中心（CDE）负责人鼓励公司尽快提交申请，并考虑除总生存期（OS）以外的终点，如3年生存率；公司将按中国、美国和欧洲共同体的顺序提交申请，但不会因中国是优先事项而延迟美国的申请，公司以通用技术文档格式准备NDA，可在各地区快速推进 [119][120][122] 问题11: ThermoDox获批后制造是否在海外，海外制造的质量控制由谁负责 - 公司有三个制造地点，两个在美国，一个在中国，中国的制造工厂旨在为对价格敏感的市场提供低成本产品，美国和欧洲市场主要使用美国制造商，并辅以一些中国制造；公司在阿拉巴马州亨茨维尔的实验室建立了GMP能力，可独立评估包括中国在内的所有制造产品的质量 [127][129][133]

市场与研究数据 - 全球每年HCC新发病例约75.5万例，约30%新诊断患者可用RFA治疗[128] - OPTIMA研究计划在全球约65个临床点招募最多550名患者，公司于2018年8月完成556名患者的招募[130][132] - HEAT研究中ThermoDox®联合优化RFA治疗单病灶患者（n = 285，占41%），OS风险较单独优化RFA改善54%，HR为0.65（95% CI 0.45 - 0.94），p值为0.02[131] - OVATION研究评估了36 mg/m、47 mg/m、61 mg/m和79 mg/m剂量的GEN - 1与新辅助化疗联合治疗效果，14名可评估患者按方案治疗的中位无进展生存期（PFS）为21个月，意向治疗人群（n = 18）为17.1个月，高剂量组客观肿瘤缓解率达100%，低剂量组为60%[146][147] - OVATION 2研究设计为单剂量递增至100 mg/m²，后续将在130名患者中进行随机II期研究[148] 资产收购与财务处理 - 资产收购总价最高达4440万美元，包括最高3040万美元的或有未来盈利支付，公司支付约300万美元现金并发行241,590股普通股[138] - 公司修改卵巢癌适应症盈利里程碑负债1240万美元的支付方式，可选择10个工作日内支付700万美元现金或1年内支付1240万美元现金、公司普通股或两者组合[139][140] - 收购时在研研发项目（IPR&D）公允价值估计为2420万美元，2016年对RNA递送系统相关资产减记140万美元[141] - 2017年和2018年对多形性胶质母细胞瘤（GBM）候选产品相关IPR&D资产分别减记250万美元和450万美元，至240万美元[141] - 截至2019年3月31日，卵巢癌适应症IPR&D资产账面价值为1330万美元[141] - 不竞争契约在收购EGEN资产时估值约160万美元，按直线法在7年内摊销，2019年和2018年第一季度摊销费用均为56,829美元[142] - 截至2019年3月31日，不竞争契约账面价值为511,463美元，累计摊销1,079,751美元[142] - 收购净资产的购买价超出公允价值约200万美元，确认为商誉[143] 公司整体财务状况 - 截至2019年3月31日，公司累计净亏损约2.76亿美元，现金、投资证券和应收利息约2380万美元[156] - 公司预计在可预见的未来持续经营亏损，实现盈利取决于获得政府批准、生产和销售新产品的能力[157] - 2019年3月31日，公司认为现有资金加上新泽西州净运营亏损（NJ NOL）的未来销售，足以支持运营至2020年第四季度[159] - 截至2019年3月31日，公司根据与Aspire Capital Fund, LLC的普通股购买协议和与JonesTrading International Services LLC的普通股销售协议，共有约2860万美元可用于未来出售股权证券[159] - 2019年第一季度公司净亏损240万美元，2018年同期为450万美元，2019年3月31日公司持有现金和投资2380万美元[169] - 2019年第一季度许可收入为12.5万美元，与2018年同期持平；总运营费用为498.6万美元，较2018年同期增加13.2%；运营亏损为486.1万美元，较2018年同期增加13.5%[170] - 2019年第一季度研发费用增至280万美元，较2018年同期增加0.1万美元；一般及行政费用增至220万美元，较2018年同期增加约50万美元[172][173] - 2019年3月31日公司对或有里程碑负债的公允价值评估为580万美元，较2018年12月31日的890万美元减少310万美元[176] - 2019年第一季度公司实现短期投资利息收入10万美元，因新贷款产生利息费用30万美元，2018年同期无利息费用[178] - 2019年3月31日，公司总流动资产为2490万美元，其中现金、现金等价物、短期投资及相关应收利息为2380万美元，流动负债为590万美元，净营运资金为1900万美元[181] - 2018年12月31日，公司总流动资产为2810万美元，其中现金、现金等价物、短期投资及相关应收利息为2770万美元，流动负债为610万美元，净营运资金为2200万美元[181] - 2019年前三个月，公司经营活动使用的净现金为550万美元[182] - 2019年前三个月，公司投资活动使用的净现金为600万美元[182] - 2019年前三个月，公司融资活动提供的净现金为180万美元[182] 公司合作与融资情况 - 2016年8月，公司与Hisun签署GEN - 1协议，开展技术转让合作[153] - 2012年6月，公司与Hisun签署ThermoDox®长期商业供应协议，2013年扩大合作，2015年Hisun完成三个注册批次生产并获监管批准[154] - 2018年至2019年，公司获得1000万美元贷款额度，通过股权交易发行80万股普通股，总收益180万美元[160] - 2018年6月27日公司与Horizon签订信贷协议获得1000万美元新资本，利率为1个月LIBOR加7.625%[162] - 2018年8月31日公司与Aspire签订购买协议，Aspire承诺24个月内最多购买1500万美元公司普通股，截至2019年3月31日公司出售964,835股获约210万美元[162] - 2018年10月29日公司与投资者进行认股权证交换，交换后认股权证总数为160万份，加权平均行使价为每股5.75美元[162] - 2018年12月4日公司与JonesTrading签订销售协议，可出售最多1600万美元普通股，截至2019年3月31日公司出售122,186股获约30万美元[162] - 2019年1月1日公司采用ASC 842标准，预计确认使用权资产约140万美元、相关经营租赁负债150万美元，减少其他负债约10万美元[165] 公司融资策略与风险 - 公司预计通过进一步的公开发行或私募股权、债务融资、额外的战略联盟和许可安排、合作安排或这些融资方式的组合来寻求额外资本[183] - 若通过发行股权证券筹集资金，股东的所有权百分比可能会被大幅稀释，新发行的股权证券可能具有比普通股股东更优先的权利、偏好或特权[183] - 若通过发行债务证券筹集资金，这些证券可能具有比普通股更优先的权利、偏好和特权[183] 公司投资目标与风险 - 公司投资活动的主要目标是在资金用于运营前保全资本，同时在不显著增加风险的情况下最大化投资收益，公司现金流和收益会因投资组合利率变化而波动[186] 盈利里程碑负债支付方式 - 达到里程碑后10个工作日内支付现金700万美元；或达到里程碑后一年内支付现金、公司普通股或两者组合共1240万美元[180]

财务数据和关键指标变化 - 截至2018年12月31日，公司现金和投资余额为2770万美元，可支持临床和运营执行至2020年下半年 [45] - 2018年全年净亏损1190万美元，合每股亏损0.68美元，上一财年净亏损2070万美元，合每股亏损2.72美元 [50] - 2018年运营费用为2160万美元，较上一年的1900万美元增加260万美元 [50] - 2018年研发成本从2017年的1310万美元降至1190万美元，减少120万美元，降幅9% [52] - 2018年一般及行政费用为970万美元，上一年为590万美元，增加380万美元 [53] - 2018年其他费用包括450万美元的非现金支出，2017年为250万美元 [54] - 2018年公司获得50万美元短期投资利息收入，因新债务安排产生70万美元利息支出，2017年为10万美元 [55] - 2018年第四季度，公司出售新泽西州净运营亏损获得1040万美元所得税收益，未来仍有400万美元税收优惠 [55] - 预计2019年第一季度净现金使用约420万美元，第一季度末现金余额超2350万美元，加上预计的净运营亏损销售，可支持超七个季度运营至2020年 [55] 各条业务线数据和关键指标变化 OPTIMA研究 - 针对原发性肝癌的全球3期OPTIMA研究于2018年8月提前完成556名患者入组，预计今年晚些时候进行首次预先计划的中期疗效分析，若需要，第二次中期分析将在2020年年中进行 [9] - 全球肝癌发病率约75万例，年增长率约3%，OPTIMA研究在北美、欧洲、中国和东亚14个国家进行，主要终点是总生存期，研究有80%的把握在最终数据分析时显示33%的生存期改善 [13] - 最新无进展生存期（PFS）分析显示为21.2个月，比HEAT研究中285名患者亚组预期的长约4.5个月 [15] OVATION II研究 - 2018年第二季度启动针对卵巢癌的1/2期OVATION II研究，评估GEN - 1基因介导的IL - 12免疫疗法 [10][21] - 2019年第一季度公布的1b期免疫疗法项目（OVATION I研究）最终数据显示，两个最高剂量组患者客观缓解率达100%，R0切除评分达88%，中位疾病进展时间改善75% [10] - 研究原计划在美国10个地点进行，现已扩展到30个地点，并考虑扩展到加拿大，已启动7个地点，预计6月20个地点上线，年底30个地点全部招募患者 [33] - 研究分两个阶段，第一阶段是100毫克/平方米的剂量递增阶段，评估约6名患者的安全性；第二阶段将招募约130名患者，随机分组，主要目标是PFS，主要分析将在至少观察到80个事件或所有患者随访至少16个月后进行 [34][36] 各个市场数据和关键指标变化 - 全球肝癌发病率约75万例，年增长率约3%，是肿瘤学领域最大的未满足医疗需求 [13] - 美国医疗保险人群中，新诊断患者接受射频消融（RFA）治疗的比例约为19%，总体患者比例约为22% [94] - RFA治疗患者12个月的医疗费用约为6万美元，手术患者费用超20万美元，化疗栓塞患者费用超20万美元，放射治疗栓塞患者费用接近20万美元 [96][97] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略和发展方向 - 积极推进OPTIMA研究和OVATION II研究，期待取得积极成果，为股东、患者和医疗界创造价值 [8][11] - 着手起草新药申请（NDA），确保三个工厂（两个在美国，一个在中国）的商业供应管道准备就绪，开展市场研究并制定中国、美国和欧洲的产品上市计划 [20] - 努力降低GEN - 1的成本，首个由Hisun生产的GMP质粒批次本周完成，质粒批次成本较欧洲供应商降低超85%，GMP材料合成聚合物载体成本降低超50% [39] - 与基础投资者积极互动，扩大投资者关系工作，在多个医疗保健会议上进行展示 [43] 行业竞争 - 在胶质母细胞瘤（GBM）领域，因ZIOPHARM采用类似方法取得进展，公司暂停GBM项目，等待ZIOPHARM项目结果 [67] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2018年公司取得显著成就，为2019年成功奠定基础，公司基本面良好、资源充足、资本结构合理，有能力推动临床项目实现重大里程碑 [7][8][11] - OPTIMA研究和OVATION II研究都有潜力满足肿瘤学领域的重大需求，是重磅炸弹级别的机会，若ThermoDox成功，将推动GEN - 1和其他平台的发展 [58] - 与FDA就GEN - 1的沟通取得积极成果，FDA认可PFS作为主要终点，鼓励公司继续开发，这对项目是极大的鼓舞 [25][26][29] 其他重要信息 - 2018年6月，公司与Horizon Technology Finance Corporation达成四年期1000万美元的风险债务协议，前两年只需支付利息 [46] - 2018年9月，公司向美国证券交易委员会提交7500万美元的货架注册声明，取代到期的现有货架 [47] - 公司宣布两个股权融资安排，分别是与Aspire Capital的1500万美元普通股购买协议和与Gens Trading的1600万美元市价融资安排，并在2019年第一季度进行了测试 [48] - 2018年12月，公司通过新泽西州经济发展局的净运营亏损（NOL）计划出售1110万美元的新泽西州NOL，获得1040万美元收入，预计2019年和2020年继续出售直至达到1500万美元上限 [49] - 公司重新协商了GEN - 1的里程碑付款条款，将全额现金支付1240万美元的时间从2期触发事件延长12个月，也可选择按原时间表以700万美元的折扣价结算 [40][41] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：OVATION I研究中肿瘤微环境的变化何时出现，能持续多久？ - 公司尚未测量变化的持续时间，目前只有基线和间隔减瘤时的时间点数据，将在当前的OVATION II研究中进一步观察，因为有对照组可测量差异 [62] 问题2：OVATION II研究中随机部分将测试的剂量是多少？ - 研究从100毫克/平方米的剂量开始，基于独立数据安全监测委员会的建议和之前的研究，未发现剂量限制性毒性，研究最高剂量为100毫克/平方米，若出现剂量限制性毒性，可降至之前确定的安全剂量80毫克/平方米，将根据最大生物活性确定剂量 [64] 问题3：OPTIMA研究的事件进展如何，中期分析是否按计划在今年晚些时候进行？ - 研究基本按计划进行，预计第118例死亡将在第三季度初出现，与之前的预测时间一致，达到第118例死亡后，将进行数据收集、清理、质量检查、提交数据监测委员会（DMC）审查，之后再发布结果 [66] 问题4：GEN - 1在胶质母细胞瘤领域进入临床前需要做什么，其肿瘤微环境与卵巢癌有何异同？ - 公司已暂停GBM项目，因为ZIOPHARM采用类似方法在复发性和新诊断患者群体中取得进展，公司将等待ZIOPHARM项目结果后再做决定 [67] 问题5：预计需要多长时间招募OVATION II研究的最初6名患者，是否有目标医学会议可从研究人员处获得这些患者的最新信息？ - 公司目前不愿给出具体预测，预计第二季度末20个地点投入运营后能快速招募患者，已有部分患者入组，待更有信心后会尽快提供答案 [69][70] 问题6：计划用于OVATION II研究2期部分的30个地点是否已全部确定，主要是学术肿瘤外科中心吗？ - 公司聘请了合同研究组织（CRO）协助确定临床地点，该CRO与Western IRB有关联，有庞大的数据库用于识别和评估地点，约80%的地点是学术中心，也有与大型医院相关的实践机构，这些地方患者多、临床研究经验丰富，有望加速患者招募和数据获取 [71][72] 问题7：加拿大地点是包含在30个地点内还是额外增加？ - 加拿大地点包含在30个地点内，具体数量会根据招募情况进行调整，目前目标是至少30个 [73] 问题8：第三季度初的中期分析时间是否包括数据监测委员会（DSMB）审查、数据收集和质量检查的时间？ - 达到118例死亡的里程碑后开始数据收集，之后进行数据清理、质量检查、生成表格和图表，然后提交给DMC进行评估 [74] 问题9：与上季度更新相比，OPTIMA研究第二次中期分析时间从今年第四季度推迟到2020年年中，原因是什么？ - 公司的预测基于DMC审查后的最新盲态信息，统计学家估计患者死亡速度比之前预期的慢，这与PFS数据相符，PFS比HEAT研究亚组长约四个月，因此达到评估点所需的死亡人数出现时间推迟 [77] 问题10：OPTIMA研究第一次中期数据读出后，若任一治疗组的PFS低于预期或出现负面结果，公司可进行哪些调整，是否有机会因显著的生存获益提前终止试验？ - 第一次中期分析成功的风险比为0.61，第二次为0.70，第三次为0.75，分别对应约60%以上、42%和33%的死亡风险改善，基于之前285名患者亚组的分析，第一次中期分析提前终止试验的概率低于50%，第二次中期分析的风险比门槛更低，更有可能提前终止试验，若提前终止试验，公司有充分理由提交新药申请（NDA），此外，中国食品药品监督管理局（CFDA）曾要求公司考虑其他终点以更快查看数据，目前仍在讨论中，由于研究已完全入组，没有调整研究的机会 [79][80][81][82][84][86][87] 问题11：ThermoDox接近OPTIMA研究的首次3期疗效评估，公司为市场进一步接受使用RFA治疗较大单一病灶做了哪些教育工作和关键意见领袖（KOL）外联工作？ - 公司为临床研究人员提供了大量详细的培训，并在多个医学会议上展示数据，改变了单纯射频消融的实践，公司将ThermoDox视为平台技术，若在原发性肝癌中成功，有望应用于更多肝癌患者和其他癌症类型，公司在中国有健康的研究人员团队参与KOL工作，与中国监管机构沟通，内部医疗营销团队正在进行市场潜力研究并与KOL合作完善信息传递，公司还开发了基于网络的交互式培训计划，以教育RFA从业者采用适当技术最大化ThermoDox的效果，从医疗保险数据库来看，RFA治疗目前在新诊断患者中的应用率约为19%，总体患者约为22%，与公司业务模型估计相符，RFA治疗患者12个月的医疗费用约为6万美元，远低于手术、化疗栓塞和放射治疗栓塞患者，若数据积极，有机会扩大RFA的使用范围和定价 [91][92][94][95][96][97] 问题12：越南市场ThermoDox的规模有多大，过去是否有ThermoDox在中国提前获批的可能性？ - 公司对越南适合射频消融和ThermoDox治疗的患者数量没有准确数据，但越南肝癌发病率高，很多患者病灶太大不适合RFA，需要进一步进行市场研究，越南是OPTIMA研究的优质招募地，越南监管机构密切关注公司研究，预计药物获批后会迅速采用，ThermoDox相对其他治疗方法操作简单，适合越南市场，公司意识到ThermoDox有发展中市场和发达市场两个市场，在中国建立制造能力以降低成本，使药物在越南等国家以可承受的价格商业化，公司与中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的助理主任进行了沟通，对方希望公司探索替代终点，公司认为今年春季晚些时候向中国国家药品监督管理局（CFDA）提交相关内容可能有机会，对市场和公司有意义 [103][104][105][106][107][108][109]

研发费用情况 - 2018年和2017年研发费用分别约为1190万美元和1310万美元[49] 研发项目风险与影响 - 公司无法估计研发项目的持续时间和成本，也不确定能否获得产品商业化现金流入[48] - 公司完成研发活动、临床前研究或临床试验的能力会影响资本需求和流动性[48] 美国药品监管法规 - 在美国，FDA依据相关法案监管药品和生物制品，违规会面临多种制裁[51] - 新药在美国上市需完成临床前和临床试验、提交并获FDA接受IND、NDA/BLA等多步骤[52] - 临床试验分三个阶段，可能重叠或合并，存在无法成功完成的风险[55][57] - FDA审查NDAs和BLAs有60天受理期，标准审查多数10个月完成，优先审查多数6个月完成，可延长3个月[59] - 临床试验赞助商需注册并披露信息，结果需在完成后1年内披露，特殊情况可延长2年[69] 药品排他期规定 - 公司ThermoDox在2009年获FDA孤儿药认定，获批后有7年排他期[70] - 首个获批新化学实体NDA的申请人在美国有5年非专利数据排他期[71] - 参考产品自首次获许可起有12年排他期，生物类似药申请需在参考产品获许可4年后提交[73] 公司保险情况 - 公司产品责任险每次事故限额为1000万美元，超额或未承保索赔需自付[89] 欧盟法规变化 - 2019年欧盟新临床试验法规（Regulation 536/2014）将实施，临床试验方式将有重大变化[81] - 2018年5月欧盟通用数据保护条例将取代数据保护指令，公司需确保合规[85] 公司与杜克大学合作协议 - 1999年公司与杜克大学签订许可协议，获热脂质体技术独家商业化和使用权[95] - 2003年公司以普通股股份支付，免除与杜克大学许可协议中测试、监管里程碑及其他许可技术绩效期限义务[96] - 公司与杜克大学的许可协议权利期限为20年或美国专利商标局颁发相关专利的期限结束，以较长者为准[97] 欧盟孤儿药指定条件 - 欧盟孤儿药指定条件为针对每1万人中不超5人受影响的疾病等，获指定可享科学建议、协议协助和费用减免[84] 公司生产与销售情况 - 公司目前无生产设施，与第三方合同制造组织合作供应临床前和临床试验药物，有供应中断风险[86] - 公司目前无营销、销售和分销能力，获批后拟直接或通过战略联盟和分销协议销售产品[88] 公司产品市场情况 - 公司ThermoDox®未发现其他热激活药物递送产品在销售或人体临床试验，也无针对HCC或原发性肝癌的III期临床试验[92] 公司专利期限情况 - ThermoDox®专利组合整体期限将延长至2026年[99] - ThermoDox®技术的美国和国际专利到期日期从2018年到2026年[100] - TheraPlas技术拥有三项美国和国际专利及相关申请，到期日期从2020年到2028年[101] 公司员工情况 - 截至2019年3月28日，公司有29名全职员工[104] 公司基本信息 - 公司成立于1982年，是一家特拉华州公司[106] 公司协议修订情况 - 2019年3月28日，公司与EGWU就资产购买协议进行修订，卵巢癌适应症1240万美元盈利里程碑负债支付方式可由公司选择，EGEN - 001卵巢癌里程碑盈利期限从7年延长至8年[108] - 作为修订协议的对价，公司将向EGWU发行20万份购买普通股的认股权证，行权价格为每股0.01美元，该交易将在2019年第一季度记录[109] 公司投资情况及利率影响 - 假设2018年12月31日利率上升50个基点，公司可供出售证券的公允价值减少金额不重大[285] - 截至2018年12月31日，公司投资包括企业票据和债务或货币市场账户及有可变市场利率的支票资金[285]

业绩总结 - Celsion在HCC（肝细胞癌）和卵巢癌领域各有十亿美元的商业机会[4] - Celsion目前拥有3000万美元现金，提供两年的运营资金[4] - 截至2018年9月30日，现金和投资总额为2200万美元[58] - 预计2018年12月31日的NOL销售将增加1040万美元，合计现金和投资总额为3240万美元[58] - 每月预计现金使用量为150万美元[58] - 市场资本化约为4000万美元[58] - 截至2018年12月31日，流通在外的普通股为1870万股[59] - 加上股票期权和认股权证，完全稀释后的流通股总数为2350万股[59] - 平均每日交易量约为10万股[59] 用户数据 - ThermoDox®的目标是肝细胞癌，全球年发病率为755,000例，5年生存率低于10%[8] - HEAT研究的亚组分析显示，早期和中期HCC患者能够获得临床上有意义的结果，市场机会超过10亿美元[28] - 针对卵巢癌的市场机会超过10万名患者，且大多数患者在晚期（III/IV期）被诊断[38] 新产品和新技术研发 - ThermoDox与射频消融（RFA）联合使用，显示出80个月的中位生存期，相较于单独RFA的57个月显著提高[21] - 在HEAT研究中，3年生存率为77%，显示出与单独RFA相比的显著改善[17] - NIH分析表明，RFA烧灼时间与ThermoDox联合使用的患者整体生存率显著相关[19] - Celsion的GEN-1免疫疗法在卵巢癌的I/II期试验中正在招募患者[6] - Celsion的ThermoDox在美国和欧盟获得孤儿药资格，针对HCC的快速通道审批[5] - GEN-1在卵巢癌患者中的临床试验显示，最大耐受剂量（MTD）尚未达到，且在所有已完成的研究中均表现良好[42] - OVATION I研究中，GEN-1的中位无进展生存期（PFS）为21个月，显著高于历史对照的12个月[46] - 在OVATION I研究中，低剂量组（36 mg和47 mg）和高剂量组（61 mg和79 mg）的肿瘤反应率分别为60%和100%[47] - GEN-1的局部给药能够在腹腔内产生持久的IL-12表达，改善安全性[37] - GEN-1在治疗耐药卵巢癌患者中显示出生物活性和临床益处[42] - GEN-1的临床开发计划已在多个同行评审的期刊中发表，显示出其在卵巢癌治疗中的潜力[33] 未来展望 - OPTIMA研究为全球III期临床试验，预计在2019年下半年发布首次中期数据[4] - OPTIMA研究在14个国家的约65个临床中心进行，针对3-7厘米的肝肿瘤进行随机分组[26] - ThermoDox®与sRFA联合治疗的3年总生存率（OS）在275名非切除性肝细胞癌（HCC）患者中显示出HR小于0.75的结果[25]